Activité de la maladie multibiomarker

TORONTO – L’obicetrapib de médicament expérimental, un inhibiteur puissant de la protéine de transfert de cholestéryle oral (CETP), a considérablement ralenti la progression des biomarqueurs de la maladie d’Alzheimer (AD) sur 12 mois chez les patients atteints de maladie cardiovasculaire, ont montré de nouvelles recherches.

Les résultats ont révélé que le médicament a conduit à une amélioration de 20% des niveaux de TAU 217 phosphorylées (P-tau217) – un indicateur important de la pathologie de la MA – chez les patients portant l’apolipoprotéine E (Apoe4) allèle. Environ 65% des personnes atteintes de publicité sont Apoe4 transporteurs.

Il a déjà été démontré que le traitement réduisait Cholestérol LDL et augmenter Cholestérol HDL chez les patients avec maladie cardiovasculaire athérosclérotique (ASCVD) ou hétérozygote hypercholestérolémie familiale (Hefh).

Il est encourageant d’avoir un médicament qui traite les maladies cardiovasculaires et traite ou empêche la MA, l’investigateur de l’étude Philip Scheltens, MD, PhD, professeur de neurologie et fondateur du Centre d’Alzheimer, Amsterdam University Medical Center, Amsterdam, The Netherlands, a déclaré Actualités médicales Medscape.

«L’étude montre que la MA et les MCV sont étroitement liées, en particulier avec l’âge croissant, et l’une des broches de liaison est Apoe4. L’abaissement du cholestérol LDL et l’augmentation principalement du cholestérol HDL avec l’obicetrapib semble avoir un effet bénéfique sur la pathologie de la MA tel que mesuré par les biomarqueurs », a déclaré Scheltens.

Les résultats ont été présentés le 30 juillet au Conférence internationale de l’Association Alzheimer (AAIC) 2025.

Ciblant LDL

Le métabolisme du cholestérol perturbé joue un rôle central dans la biologie de la MA avec Apoe Le statut servant de lien critique entre la dérégulation lipidique et la MA. La Commission Lancet a récemment identifié un cholestérol LDL élevé comme facteur de risque de démence.

Apoe4qui augmente le cholestérol LDL et abaisse le cholestérol HDL, est un puissant facteur génétique dans la biologie de la MA. Il a été reconnu comme un facteur de risque de maladie cardiovasculaire avant d’être identifié comme un facteur de risque de MA.

Transporteurs de Apoe4 Faites face à un risque plus élevé d’effets secondaires des anticorps anti-amyloïdes actuels, y compris une probabilité accrue de saignement et de gonflement du cerveau – appelées anomalies d’imagerie liées à l’amyloïde (ARIA).

Les chercheurs se sont appuyés sur les aveugles randomisés Broadway L’essai, qui a examiné l’effet de 12 mois de 10 mg d’obicetrapib ou de placebo – ajouté à une thérapie modifiant les lipides tolérée au maximum – sur les niveaux de lipides chez les patients atteints d’ASCVD ou de HEFH.

Parce que la statine thérapeutique à elle seule n’avait pas suffisamment réduit le cholestérol chez ces patients, l’obicetrapib a été incorporé dans leur schéma de traitement. Les résultats ont montré que l’obicetrapib a réduit le cholestérol LDL de 33% par rapport au placebo (P <.0001) et augmentation du cholestérol HDL, au jour 84, chez les patients atteints d'ASCVD ou de HEFH.

Pour la présente étude, les chercheurs ont analysé les biomarqueurs de la MA mesurés au départ et à nouveau à 12 mois. L’analyse comprenait 1515 participants âgés de 66 à 70 ans; 32,9% étaient des femmes, 84,6% étaient blanches et 21,3% portaient le Apoe4 génotype. Comme c’est typique d’une population cardiovasculaire, les participants avaient des taux de diabète relativement élevés (37,8%) et hypertension (84,7%).

Novor Finding?

Le principal résultat de l’étude a été le changement de P-Tau217, un biomarqueur considéré comme l’un des indicateurs les plus sensibles de la pathologie de la maladie d’Alzheimer, les niveaux augmentant généralement avant l’apparition des symptômes.

Les autres biomarqueurs d’intérêt comprenaient le P-Tau181, l’amyloïde-bêta (Aβ) 42/40, la protéine acide fibrillaire gliale (GFAP) et la chaîne légère du neurofilament (NFL). Un résultat exploratoire était le rapport de P-Tau217 à Aβ 42/40.

La variation moyenne en pourcentage de P-tau217 était de 1,99 dans le groupe Obitrapib contre 4,98 dans le groupe placebo (P = .0188).

Les autres modifications moyennes en pourcentage étaient:

-1,20 dans le groupe Obitrapib vs -2.03 dans le groupe placebo (P = 0,57) pour la NFL
1,48 vs 3,40 (P = 0,07) pour GFAP
1,27 vs 1,68 (P = 0,76) pour p-tau181
-0,44 vs 1,03 (P = 0,29) pour Aβ 42/40

Pour le rapport P-tau217 / Aβ 42/40, la variation moyenne en pourcentage était de 2,51% dans le groupe Obitrapib vs 6,55% dans le groupe placebo (P = .0042).

Parmi les porteurs E4 / E4 (homozygotes), la variation moyenne en pourcentage du P-Tau217 était de -7,81% dans le groupe traité contre 12,67% dans le groupe placebo, ce qui a entraîné une différence entre les groupes de -20,48% (P = 0,010), bien que ce sous-groupe ne comprenait que 29 participants. Les porteurs E4 recevant un traitement ont également montré des améliorations plus importantes que celles du placebo dans la NFL, le GFAP et le P-Tau181.

Des résultats comme ceux-ci n’ont jamais été montrés auparavant, a noté Scheltens, tout en reconnaissant qu’il est encore tôt. “Gardez à l’esprit que la thérapie régulière des statines n’a jamais démontré aucun effet sur la maladie d’Alzheimer”, a-t-il déclaré.

L’obicetrapib a été bien toléré, la fréquence et la gravité des événements indésirables étant similaires au placebo. Des événements indésirables ont été observés chez 60,8% des participants du groupe placebo et 59,7% dans le groupe Obitrapib.

Réplication dans une cohorte d’individus avec troubles cognitifs légers En raison de la MA, y compris des évaluations cognitives et fonctionnelles, «semble être la prochaine étape», dans la recherche, a déclaré Scheltens.

Détails manquants

Commentaire Actualités médicales MedscapeDavid Knopman, MD, neurologue à la Mayo Clinic de Rochester, Minnesota, dont la recherche se concentre sur les troubles cognitifs tardifs, a noté que la fois l’état cognitif de base des participants à l’étude et les critères de cholestérol pour l’inscription restent peu clairs.

“Il y a trop de détails manquants sur le protocole d’origine, y compris les résultats prédéfinis et les critères d’inclusion”, a-t-il déclaré.

La principale affirmation des enquêteurs est que parce que l’obicetrapib a abaissé le plasma P-Tau217, le médicament pourrait avoir une certaine valeur dans la MA, a déclaré Knopman.

“Un petit mouvement dans P-Tau217 dans ce groupe de patients atteints de maladies cardiovasculaires est intéressant, mais difficile à interpréter parce que les fluctuations des taux plasmatiques de P-Tau217 fonctionnaient probablement dans la plage de bruit non diagnostique du test”, a-t-il noté.

La conclusion selon laquelle P-Tau217 a été réduite de plus de 20% parmi les homozygotes E4 est une «affirmation inappropriée avec cerise», a déclaré Knopman. Il a noté que ce sous-groupe de 29 participants ne représentait que 2% de la population étudiée et, à travers la cohorte complète de l’étude de 1515 participants, la baisse du P-Tau217 n’était que de 2,99%.

Cependant, a-t-il noté, les nouveaux résultats pourraient constituer la base de procédure à une étude de phase 3 dans laquelle les résultats cognitifs et les mesures amyloïdes TEP sont utilisés comme principaux résultats.

Scheltens est un employé à plein temps des sciences de la vie EQT, professeur émérite au Amsterdam University Medical Center et consultant de New Amsterdam Pharma. Knopman ne rapporte aucune relation financière pertinente.

Deux études menées par des chercheurs de l’Imperial College London (ICL) ont identifié des changements de cerveau structurels et des biomarqueurs sanguins liés à la démence chez d’anciens joueurs de rugby professionnels.

Les résultats fournissent les premières preuves prospectives des anomalies physiques du cerveau et du sang dans ce groupe.

Des recherches antérieures avaient déjà montré que les joueurs d’élite de rugby risquent un risque plus élevé de maladies neurodégénératives plus tard dans la vie. Les études ont examiné les liens entre les impacts répétés de la tête dans le rugby et les conditions telles que la maladie d’Alzheimer et l’encéphalopathie traumatique chronique (CTE).

Les examens post mortem des anciens joueurs ont montré des neuropathologies conformes à un traumatisme cérébral répétitif.

La lésion cérébrale traumatique, déjà un facteur de risque connu de neurodégénérescence, contribue à environ 3% à 15% des cas de démence dans la population générale.

Bien que les progrès récents des biomarqueurs de liquide et d’imagerie aient transformé le diagnostic de la démence, ces techniques n’ont pas été systématiquement appliquées aux joueurs de rugby précédemment exposés à plusieurs impacts de la tête.

Étude de la cohorte et des méthodes

La recherche impliquait 200 ex-acteurs de rugby professionnels âgés de 30 à 61 ans (Median Age, 44), qui s’étaient tous référés avec des problèmes de santé cérébrale mais n’avaient pas de diagnostic de démence au départ. Au moins une commotion cérébrale précédente pendant le jeu a été signalée par 193 (96,5%) des anciens joueurs, avec une médiane de sept commotions cérébrales.

Le groupe de rugby a été comparé à 33 témoins sains adaptés à l’âge et au sexe sans aucune preuve de début de traumatisme crânien ou de démence antérieure.

Les participants étaient à 90% d’hommes. La carrière médiane de rugby a duré 10,5 ans, avec 63% en tant qu’attaquants et 37% comme dos.

Santé mentale et symptômes comportementaux

Les anciens joueurs ont obtenu un score plus élevé sur des échelles autoévaluées de dépression, d’anxiété et de symptômes post-collaboration que ceux du groupe témoin, mais pas sur la qualité du sommeil.

Ces symptômes, ainsi que les évaluations du comportement du dysfonctionnement exécutif et de la gravité des symptômes neuropsychiatriques, étaient plus répandus chez les personnes qui avaient connu un plus grand nombre de commotions cérébrales autodéclarées. Cependant, cela n’était pas lié au nombre d’années jouées ou à la position de jeu.

Malgré des plaintes de mémoire subjective fréquentes, les performances des acteurs des tests cognitifs ne différaient pas significativement de celle du groupe témoin. Cependant, 24 anciens joueurs, en particulier ceux qui avaient joué en tant qu’attaquants et ceux qui avaient signalé plus de commotions cérébrales, répondaient aux critères de recherche du syndrome du CTE sur la base des perturbations neuro-obstantes. Cela a été déterminé avec de faibles niveaux provisoires de certitude: 21 ont été classés comme «suggestifs». trois comme «possible». et aucun comme «probable / défini». Sept des 24 avaient une déficience cognitive, 12 avaient une dérégulation neurobehaviale et cinq en avaient les deux.

Résultats d’imagerie

L’imagerie en IRM 3T a montré la présence de pellucidum de Cavum Septum chez 24% des joueurs, contre 12% des témoins. C’était plus courant chez ceux qui avaient connu plus de commotions cérébrales. Ils ont également montré des volumes réduits dans les cortex frontaux et cingulés, avec une substance blanche réduite et un volume hippocampique plus faible associé à des durées de carrière plus longues.

Seulement 4,6% ont montré que les changements de substance blanche associés aux traumatismes sur l’imagerie du tenseur de diffusion.

Biomarqueurs sanguins élevés

En utilisant des tests d’immunosorbants liés aux enzymes numériques ultrasensibles, les chercheurs ont analysé les biomarqueurs des fluides associés à la neurodégénérescence.

Résultats clés inclus:

Les niveaux de phospho-tau217 étaient plus élevés de 17,6% chez les anciens joueurs
23,1% avaient un phospho-tau217 élevé
9,0% avaient soulevé la lumière du neurofilament plasmatique

Alors que les niveaux étaient inférieurs à ceux des patients atteints d’Alzheimer tardif, les joueurs avec des marqueurs élevés présentaient des symptômes neuropsychiatriques plus graves, notamment la dépression et l’anxiété.

Les volumes du cerveau frontal étaient en corrélation négative avec la lumière du neurofilament et les volumes hippocampiques étaient en corrélation négative avec le phospho-tau217.

Les résultats ont été publiés simultanément dans deux articles de la revue Cerveau.

Le professeur David Sharp, directeur du UK Dementia Research Institute Center for Care Research & Technology d’ICL, qui a co-dirigé le travail, a déclaré: «Nous n’avons vu aucun cas de démence précoce dans ce groupe d’anciens acteurs, ce qui est rassurant. Cependant, les changements dans les biomarqueurs sanguins et l’imagerie cérébrale anomalies montrent des effets à long terme des impacts répétés sur le cerveau.”

Les études devraient se poursuivre pendant 4 ans supplémentaires.

Appelle à l’action sur la sécurité des joueurs

«Près de la moitié des cas de démence sont liés à des facteurs de risque de santé et de style de vie connus, notamment des lésions cérébrales traumatiques provenant de sports de contact comme le rugby», a déclaré le Dr Jacqui Hanley, responsable de la recherche chez Alzheimer’s Research UK. Bien que l’on ne sait pas grand-chose sur la façon dont de telles blessures provoquent des modifications du cerveau, «l’approfondissement de notre compréhension pourrait finalement aider à réduire le risque de démence pour les sportifs professionnels».

Hanley a appelé à des efforts plus forts pour réduire les traumatismes crâniens dans les sports de contact, déclarant: «La réduction des lésions cérébrales traumatiques dans les sports de contact est essentielle pour aider à prévenir les lésions cérébrales et à minimiser le risque de démence pour les joueurs.»

La société Alzheimer a fait écho à la préoccupation, notant que les joueurs de rugby professionnels sont confrontés à environ deux fois le risque de démence. Ils ont appelé à des données précises sur les modèles de blessures et leurs effets à long terme. Cependant, ils ont également souligné que l’activité physique reste l’un des moyens les plus efficaces de réduire le risque de démence.

Le Dementia Trust a averti que les plaqués répétés, les mêlées et les collisions peuvent contribuer au CTE parmi les joueurs de rugby et ont noté une augmentation de la démence précoce parmi les joueurs professionnels à la retraite.

En 2023, un groupe de 260 anciens professionnels a lancé un procès contre le Rugby mondial, la Welsh Rugby Union et le Rugby Football Union. Ils ont allégué une négligence de ne pas protéger les joueurs contre le risque de maladies neurodégénératives.

Le Dr Sheena Meredith est un écrivain, éditeur et consultant médical établi dans les communications de la santé, avec une vaste expérience de la rédaction pour les professionnels de la santé et le grand public. Elle est qualifiée en médecine et en droit et en éthique médicale.