TORONTO – L’obicetrapib de médicament expérimental, un inhibiteur puissant de la protéine de transfert de cholestéryle oral (CETP), a considérablement ralenti la progression des biomarqueurs de la maladie d’Alzheimer (AD) sur 12 mois chez les patients atteints de maladie cardiovasculaire, ont montré de nouvelles recherches.
Les résultats ont révélé que le médicament a conduit à une amélioration de 20% des niveaux de TAU 217 phosphorylées (P-tau217) – un indicateur important de la pathologie de la MA – chez les patients portant l’apolipoprotéine E (Apoe4) allèle. Environ 65% des personnes atteintes de publicité sont Apoe4 transporteurs.
Il a déjà été démontré que le traitement réduisait Cholestérol LDL et augmenter Cholestérol HDL chez les patients avec maladie cardiovasculaire athérosclérotique (ASCVD) ou hétérozygote hypercholestérolémie familiale (Hefh).
Il est encourageant d’avoir un médicament qui traite les maladies cardiovasculaires et traite ou empêche la MA, l’investigateur de l’étude Philip Scheltens, MD, PhD, professeur de neurologie et fondateur du Centre d’Alzheimer, Amsterdam University Medical Center, Amsterdam, The Netherlands, a déclaré Actualités médicales Medscape.
«L’étude montre que la MA et les MCV sont étroitement liées, en particulier avec l’âge croissant, et l’une des broches de liaison est Apoe4. L’abaissement du cholestérol LDL et l’augmentation principalement du cholestérol HDL avec l’obicetrapib semble avoir un effet bénéfique sur la pathologie de la MA tel que mesuré par les biomarqueurs », a déclaré Scheltens.
Les résultats ont été présentés le 30 juillet au Conférence internationale de l’Association Alzheimer (AAIC) 2025.
Ciblant LDL
Le métabolisme du cholestérol perturbé joue un rôle central dans la biologie de la MA avec Apoe Le statut servant de lien critique entre la dérégulation lipidique et la MA. La Commission Lancet a récemment identifié un cholestérol LDL élevé comme facteur de risque de démence.
Apoe4qui augmente le cholestérol LDL et abaisse le cholestérol HDL, est un puissant facteur génétique dans la biologie de la MA. Il a été reconnu comme un facteur de risque de maladie cardiovasculaire avant d’être identifié comme un facteur de risque de MA.
Transporteurs de Apoe4 Faites face à un risque plus élevé d’effets secondaires des anticorps anti-amyloïdes actuels, y compris une probabilité accrue de saignement et de gonflement du cerveau – appelées anomalies d’imagerie liées à l’amyloïde (ARIA).
Les chercheurs se sont appuyés sur les aveugles randomisés Broadway L’essai, qui a examiné l’effet de 12 mois de 10 mg d’obicetrapib ou de placebo – ajouté à une thérapie modifiant les lipides tolérée au maximum – sur les niveaux de lipides chez les patients atteints d’ASCVD ou de HEFH.
Parce que la statine thérapeutique à elle seule n’avait pas suffisamment réduit le cholestérol chez ces patients, l’obicetrapib a été incorporé dans leur schéma de traitement. Les résultats ont montré que l’obicetrapib a réduit le cholestérol LDL de 33% par rapport au placebo (P <.0001) et augmentation du cholestérol HDL, au jour 84, chez les patients atteints d'ASCVD ou de HEFH.
Pour la présente étude, les chercheurs ont analysé les biomarqueurs de la MA mesurés au départ et à nouveau à 12 mois. L’analyse comprenait 1515 participants âgés de 66 à 70 ans; 32,9% étaient des femmes, 84,6% étaient blanches et 21,3% portaient le Apoe4 génotype. Comme c’est typique d’une population cardiovasculaire, les participants avaient des taux de diabète relativement élevés (37,8%) et hypertension (84,7%).
Novor Finding?
Le principal résultat de l’étude a été le changement de P-Tau217, un biomarqueur considéré comme l’un des indicateurs les plus sensibles de la pathologie de la maladie d’Alzheimer, les niveaux augmentant généralement avant l’apparition des symptômes.
Les autres biomarqueurs d’intérêt comprenaient le P-Tau181, l’amyloïde-bêta (Aβ) 42/40, la protéine acide fibrillaire gliale (GFAP) et la chaîne légère du neurofilament (NFL). Un résultat exploratoire était le rapport de P-Tau217 à Aβ 42/40.
La variation moyenne en pourcentage de P-tau217 était de 1,99 dans le groupe Obitrapib contre 4,98 dans le groupe placebo (P = .0188).
Les autres modifications moyennes en pourcentage étaient:
- -1,20 dans le groupe Obitrapib vs -2.03 dans le groupe placebo (P = 0,57) pour la NFL
- 1,48 vs 3,40 (P = 0,07) pour GFAP
- 1,27 vs 1,68 (P = 0,76) pour p-tau181
- -0,44 vs 1,03 (P = 0,29) pour Aβ 42/40
Pour le rapport P-tau217 / Aβ 42/40, la variation moyenne en pourcentage était de 2,51% dans le groupe Obitrapib vs 6,55% dans le groupe placebo (P = .0042).
Parmi les porteurs E4 / E4 (homozygotes), la variation moyenne en pourcentage du P-Tau217 était de -7,81% dans le groupe traité contre 12,67% dans le groupe placebo, ce qui a entraîné une différence entre les groupes de -20,48% (P = 0,010), bien que ce sous-groupe ne comprenait que 29 participants. Les porteurs E4 recevant un traitement ont également montré des améliorations plus importantes que celles du placebo dans la NFL, le GFAP et le P-Tau181.
Des résultats comme ceux-ci n’ont jamais été montrés auparavant, a noté Scheltens, tout en reconnaissant qu’il est encore tôt. “Gardez à l’esprit que la thérapie régulière des statines n’a jamais démontré aucun effet sur la maladie d’Alzheimer”, a-t-il déclaré.
L’obicetrapib a été bien toléré, la fréquence et la gravité des événements indésirables étant similaires au placebo. Des événements indésirables ont été observés chez 60,8% des participants du groupe placebo et 59,7% dans le groupe Obitrapib.
Réplication dans une cohorte d’individus avec troubles cognitifs légers En raison de la MA, y compris des évaluations cognitives et fonctionnelles, «semble être la prochaine étape», dans la recherche, a déclaré Scheltens.
Détails manquants
Commentaire Actualités médicales MedscapeDavid Knopman, MD, neurologue à la Mayo Clinic de Rochester, Minnesota, dont la recherche se concentre sur les troubles cognitifs tardifs, a noté que la fois l’état cognitif de base des participants à l’étude et les critères de cholestérol pour l’inscription restent peu clairs.
“Il y a trop de détails manquants sur le protocole d’origine, y compris les résultats prédéfinis et les critères d’inclusion”, a-t-il déclaré.
La principale affirmation des enquêteurs est que parce que l’obicetrapib a abaissé le plasma P-Tau217, le médicament pourrait avoir une certaine valeur dans la MA, a déclaré Knopman.
“Un petit mouvement dans P-Tau217 dans ce groupe de patients atteints de maladies cardiovasculaires est intéressant, mais difficile à interpréter parce que les fluctuations des taux plasmatiques de P-Tau217 fonctionnaient probablement dans la plage de bruit non diagnostique du test”, a-t-il noté.
La conclusion selon laquelle P-Tau217 a été réduite de plus de 20% parmi les homozygotes E4 est une «affirmation inappropriée avec cerise», a déclaré Knopman. Il a noté que ce sous-groupe de 29 participants ne représentait que 2% de la population étudiée et, à travers la cohorte complète de l’étude de 1515 participants, la baisse du P-Tau217 n’était que de 2,99%.
Cependant, a-t-il noté, les nouveaux résultats pourraient constituer la base de procédure à une étude de phase 3 dans laquelle les résultats cognitifs et les mesures amyloïdes TEP sont utilisés comme principaux résultats.
Scheltens est un employé à plein temps des sciences de la vie EQT, professeur émérite au Amsterdam University Medical Center et consultant de New Amsterdam Pharma. Knopman ne rapporte aucune relation financière pertinente.