Une nouvelle piste thérapeutique pourrait freiner, voire bloquer, la progression de la dégénérescence maculaire liée à l’âge (DMLA), principale cause de cécité chez les plus de 50 ans. Des chercheurs de l’Université de Washington à Saint-Louis ont identifié un rôle clé du métabolisme du cholestérol dans cette maladie, ouvrant la voie à de nouvelles stratégies de traitement.
L’étude, publiée le 24 juin dans la revue Communications Nature, suggère qu’une augmentation de la quantité d’apolipoprotéine M (ApoM) dans le sang pourrait résoudre les problèmes de traitement du cholestérol qui endommagent les cellules de l’œil et d’autres organes. Les travaux, menés sur des échantillons de plasma humain et des modèles murins, indiquent que l’ApoM joue un rôle essentiel dans l’élimination de l’excès de cholestérol, notamment celui considéré comme « mauvais », qui favorise l’inflammation.
« Notre étude met en évidence une approche potentielle pour répondre à un besoin médical important », explique le Dr Rajendra S. Apte, professeur d’ophtalmologie et de sciences visuelles à WashU Medicine. « Les traitements actuels ne permettent que de ralentir la perte de vision aux stades avancés de la DMLA et n’inversent pas la maladie. Nous pensons que le développement de thérapies augmentant les niveaux d’ApoM pourrait traiter, voire prévenir, la DMLA et ainsi préserver la vision des personnes âgées. »
Lors d’un examen ophtalmologique, les médecins peuvent observer des dépôts riches en cholestérol sous la rétine chez les patients atteints de DMLA. Si la vision peut initialement rester normale, ces dépôts provoquent une inflammation et d’autres processus dommageables qui entraînent une perte progressive de la vision centrale. Dans sa forme la plus courante, la DMLA « sèche », les cellules de la partie centrale de la rétine sont endommagées, conduisant à une neurodégénérescence appelée atrophie géographique, comparable à celle observée dans la maladie d’Alzheimer. La DMLA sèche peut évoluer vers une forme « humide », caractérisée par une croissance anormale des vaisseaux sanguins qui endommagent la vision.
Les formes avancées de la maladie, atrophie géographique et DMLA humide, sont associées à une perte de vision importante. Bien que des traitements existent pour les stades avancés, ils ne permettent pas d’inverser le processus pathologique.
Des recherches récentes ont montré que l’ApoM possède des propriétés anti-inflammatoires et contribue à maintenir un métabolisme sain du cholestérol. Le Dr Apte et son collègue, le Dr Ali Javaheri, ont donc étudié si une diminution des niveaux d’ApoM, qui tend à diminuer avec l’âge, pouvait être impliquée dans le dysfonctionnement du métabolisme du cholestérol observé dans la DMLA et les maladies cardiaques. Ils ont constaté que les patients atteints de DMLA présentaient des taux d’ApoM plus faibles dans le sang que les personnes en bonne santé. Des travaux antérieurs du Dr Javaheri avaient déjà montré que les patients souffrant de diverses formes d’insuffisance cardiaque présentaient également des taux réduits d’ApoM.
L’étude révèle que l’ApoM est un élément clé des voies métaboliques du « bon cholestérol », qui éliminent l’excès de cholestérol du corps via le foie. Lorsque les niveaux d’ApoM sont bas, les cellules de la rétine et du muscle cardiaque ont du mal à métaboliser les dépôts de cholestérol, ce qui entraîne une inflammation et des dommages cellulaires.
Pour vérifier si une augmentation des niveaux d’ApoM pouvait inverser ces effets néfastes, les chercheurs ont augmenté l’ApoM dans des modèles murins de DMLA, en utilisant une modification génétique ou un transfert de plasma. Les souris ont montré des signes d’amélioration de la santé rétinienne, une meilleure fonction des cellules photosensibles et une réduction de l’accumulation de dépôts de cholestérol. Ils ont également découvert que l’ApoM active une voie de signalisation qui décompose le cholestérol dans les lysosomes, des compartiments cellulaires impliqués dans l’élimination des déchets.
Les chercheurs ont également constaté que l’ApoM doit être liée à une molécule appelée sphingosine-1-phosphate (S1P) pour exercer ses effets bénéfiques. Les Drs Apte et Javaheri collaborent avec Mobius Scientific, une startup issue de WashU, pour développer de nouvelles approches thérapeutiques basées sur ces découvertes. Ils travaillent également à explorer des stratégies pour augmenter l’ApoM chez les patients souffrant d’insuffisance cardiaque.
« L’un des aspects intéressants de cette collaboration est de constater les liens entre les cellules épithéliales pigmentaires de la rétine et les cellules du muscle cardiaque, toutes deux vulnérables à une faible ApoM », souligne le Dr Javaheri. « Il est possible que l’interaction entre l’ApoM et le S1P régule le métabolisme du cholestérol dans ces deux types de cellules. Nous espérons développer des stratégies pour augmenter l’ApoM et aider l’œil et le cœur à maintenir un métabolisme sain du cholestérol, prévenant ainsi deux maladies majeures liées au vieillissement. »