Une nouvelle étude révèle un mécanisme clé de résistance aux immunothérapies contre le cancer et propose une stratégie pour la contrer. Des chercheurs de l’Université d’Alabama à Birmingham ont identifié un rôle essentiel de la protéine HIF1α dans les lymphocytes T, permettant de restaurer leur efficacité dans les environnements tumoraux pauvres en oxygène.
Les blocages des points de contrôle immunitaires (ICB) ont transformé le traitement de nombreux cancers avancés. Cependant, leur succès est limité par la résistance thérapeutique, qui affaiblit les lymphocytes infiltrant les tumeurs (TIL) et les empêche de détruire les cellules cancéreuses. L’un des principaux obstacles est le microenvironnement tumoral, caractérisé par un manque d’oxygène dû à la croissance rapide de la tumeur et à une vascularisation déficiente.
L’étude, publiée dans Communications Nature, démontre que HIF1α, présente dans les cellules T, est cruciale pour stimuler la production d’interféron gamma (IFN-γ) dans ces conditions hypoxiques. L’IFN-γ est une cytokine essentielle qui active la capacité des cellules T à éliminer les cellules tumorales. Les chercheurs ont également constaté que la glycolyse, un processus métabolique permettant de produire de l’énergie en l’absence d’oxygène, est nécessaire à cette production d’IFN-γ.
« Il est surprenant de constater que, dans des conditions normales d’oxygène, l’induction de l’IFN-γ et la glycolyse dans les cellules T ne dépendent pas de HIF1α, mais de sa cible, LDHa », explique le Dr Lewis Zhichang Shi, professeur au département de radio-oncologie de l’UAB. « En revanche, dans un environnement hypoxique, la question de savoir si et comment HIF1α régule l’induction de l’IFN-γ et la glycolyse dans les cellules T restait ouverte. »
Les chercheurs ont découvert que la glycolyse induite par HIF1α est indispensable à la production d’IFN-γ dans les cellules T privées d’oxygène. Ils ont utilisé des modèles génétiques de souris, des analyses métaboliques avec du glucose marqué au carbone-13 et un analyseur Seahorse, ainsi que des approches pharmacologiques pour démontrer ce rôle clé de HIF1α.
En supprimant HIF1α des cellules T hypoxiques, ils ont observé une incapacité à reprogrammer leur métabolisme, passant d’un métabolisme catabolique à un métabolisme anabolique, dont la glycolyse anaérobie est un élément majeur. Cette suppression a également inhibé la production d’IFN-γ. De même, bloquer pharmacologiquement la glycolyse dans les lymphocytes T hypoxiques a empêché l’induction de l’IFN-γ. À l’inverse, stabiliser HIF1α en éliminant un régulateur négatif a augmenté la production d’IFN-γ dans des conditions hypoxiques.
Les expériences in vitro ont montré que les cellules T hypoxiques dépourvues de HIF1α étaient moins efficaces pour tuer les cellules tumorales. In vivo, des souris porteuses de tumeurs dont les cellules T avaient été privées de HIF1α n’ont pas répondu au traitement par ICB.
Les chercheurs ont ensuite identifié une solution pour surmonter cette résistance. Ils ont découvert que la suppression de HIF1α entraînait une diminution de l’activité glycolytique, conduisant à une baisse de l’acétyl-CoA intracellulaire et à une mort cellulaire induite par l’activation atténuée (AICD). En rétablissant les niveaux d’acétyl-CoA intracellulaire en complétant le milieu de culture avec de l’acétate, ils ont pu réactiver l’AICD et restaurer la production d’IFN-γ dans les cellules T hypoxiques dépourvues de HIF1α.
Des expériences menées sur des souris vivantes ont confirmé que la supplémentation en acétate était une stratégie efficace pour contrer la résistance à l’ICB chez les souris porteuses de tumeurs dont les cellules T avaient été privées de HIF1α. La combinaison d’une supplémentation en acétate et d’un traitement par ICB a entraîné une amélioration significative de la réponse au traitement, se traduisant par une forte réduction de la croissance tumorale et une diminution du poids des tumeurs.
« Les TIL et les cellules tumorales se disputent les mêmes ressources métaboliques dans un environnement tumoral difficile, caractérisé par l’hypoxie et une nutrition limitée », souligne le Dr Shi. « Il est donc crucial de comprendre comment orienter cette bataille métabolique en faveur des TIL. Nous avons montré que la supplémentation en acétate permet de rétablir la production d’IFN-γ dans les TIL dépourvues de HIF1α et de surmonter la résistance à l’ICB. »
« Notre étude, ainsi qu’un rapport précédent, démontre de manière convaincante que le dysfonctionnement de HIF1α dans les cellules T est un mécanisme majeur de résistance thérapeutique aux ICB, tels que les anti-CTLA-4 et les anti-PD-1/L1 », conclut le Dr Shi.