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Neurones

Technologie et science

Les scientifiques transforment les cellules du cerveau humain en ordinateurs fonctionnels

by Thomas Caron
written by Thomas Caron

Publié le 7 décembre 2025 à 05h21. Des chercheurs explorent une voie révolutionnaire pour l’informatique : la création de bio-ordinateurs à partir de cellules cérébrales humaines, une technologie prometteuse mais qui soulève également des questions éthiques.

  • Des neurones cultivés en laboratoire sont utilisés pour effectuer des tâches informatiques simples, comme jouer à Pong ou reconnaître le braille.
  • Ces bio-ordinateurs consomment beaucoup moins d’énergie que les ordinateurs traditionnels, ouvrant la voie à des technologies plus durables.
  • Le développement rapide de ce domaine nécessite une réflexion éthique approfondie pour encadrer son utilisation.

L’idée de remplacer le silicium par des cellules biologiques dans les ordinateurs, autrefois reléguée à la science-fiction, prend de l’ampleur. Les bio-ordinateurs, qui exploitent des matériaux d’origine biologique tels que l’ADN, les protéines ou des tissus vivants – notamment des neurones cultivés – pour effectuer des calculs, suscitent un intérêt croissant dans le monde scientifique. Le processus consiste à faire croître des neurones, à les organiser en petits groupes appelés organoïdes, puis à les connecter à des électrodes pour les utiliser comme de minuscules unités de calcul.

L’un des avantages majeurs de cette approche est l’efficacité énergétique. Le cerveau humain, par exemple, fonctionne avec seulement 20 watts (environ 1 500 joules par seconde) tout en réalisant l’équivalent d’un milliard d’opérations mathématiques par seconde. Les superordinateurs les plus puissants, bien que capables d’atteindre des vitesses de calcul comparables, nécessitent un million de fois plus d’énergie. Les chercheurs s’efforcent donc d’imiter cette efficacité remarquable.

Si la technologie en est encore à ses débuts, des progrès significatifs ont déjà été réalisés. En 2022, la société australienne Cortical Labs a fait sensation en démontrant qu’un réseau de neurones artificiels pouvait jouer au jeu vidéo classique Pong. Plus récemment, en août, une équipe de l’Université de Bristol a réussi à utiliser des organoïdes cérébraux humains pour reconnaître les lettres en braille. Un autre exemple est le système de bio-informatique appelé « Cerveau », qui relie des cellules cérébrales vivantes à un ordinateur pour effectuer une reconnaissance vocale basique ici.

Plusieurs laboratoires universitaires et entreprises, notamment aux États-Unis, en Suisse, en Chine et en Australie, se consacrent actuellement à la culture de neurones humains et à leur transformation en systèmes fonctionnels comparables à des transistors biologiques. Des entreprises comme FinalSpark, qui propose un accès à distance aux organoïdes, et Cortical Labs, qui commercialise le bio-ordinateur de bureau CL1, anticipent une clientèle allant au-delà de l’industrie pharmaceutique, notamment des chercheurs en intelligence artificielle.

Les ambitions académiques sont également élevées, comme le propose l’UC San Diego, qui envisage d’utiliser des organoïdes pour prédire les marées noires en Amazonie d’ici 2028.

Cependant, ce domaine en plein essor soulève des questions éthiques importantes. L’utilisation du terme « sensibilité incarnée » par Cortical Labs a suscité la controverse, incitant les chercheurs à adopter le terme « intelligence organoïde », bien que celui-ci puisse suggérer une équivalence avec l’IA avancée qui n’est pas encore justifiée. Selon l’expert Bram Servais, doctorant en génie biomédical à l’Université de Melbourne, les fondations de la bio-informatique remontent à près de 50 ans, avec des neuroscientifiques qui ont commencé à cultiver des neurones sur de minuscules réseaux d’électrodes pour étudier leurs schémas d’activation. Il souligne que les cadres éthiques actuels traitent les organoïdes uniquement comme des outils biomédicaux, ce qui nécessite une mise à jour urgente pour suivre le rythme de la commercialisation.

« Alors que des comportements de réseau complexes commencent à émerger même sans grande stimulation externe, les experts s’accordent généralement sur le fait que les organoïdes actuels ne sont pas conscients, ni proches de l’être. »

Bram Servais, doctorant en génie biomédical à l’Université de Melbourne

Les priorités actuelles consistent à améliorer, reproduire et mettre à l’échelle les systèmes prototypes. De nombreuses équipes étudient également les organoïdes comme alternative aux modèles animaux dans la recherche en neurosciences et en toxicologie, notamment pour les tests de dépistage de médicaments et les études de développement. Ils pourraient également permettre de mieux prédire l’activité cérébrale associée à l’épilepsie.

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Santé

Que sont les astrocytes, ces héros qui défendent la santé du cerveau ?

by Sophie Martin
written by Sophie Martin

Publié le 5 décembre 2025 à 16h09. Longtemps considérées comme de simples cellules de soutien, les astrocytes, composantes essentielles du cerveau, sont désormais au cœur de recherches prometteuses qui pourraient révolutionner notre compréhension des maladies neurodégénératives et du fonctionnement même de la pensée.

  • Les astrocytes, représentant un quart du tissu cérébral, jouent un rôle crucial dans la communication neuronale et le maintien de la santé du cerveau.
  • Des avancées récentes en microscopie et en outils moléculaires permettent d’étudier avec précision l’architecture complexe de ces cellules.
  • Une nouvelle technique permet de conserver la forme originale des astrocytes en dehors du corps humain, ouvrant la voie à une meilleure compréhension des maladies neurodégénératives.

Pendant des décennies, les neurosciences ont largement négligé le rôle des astrocytes dans le cerveau, les considérant comme des éléments secondaires par rapport aux neurones. Une nouvelle génération d’études, publiée cette semaine dans la revue Nature, remet en question cette vision et révèle que ces cellules sont bien plus que de simples supports structurels.

Les astrocytes sont les cellules les plus abondantes et les plus mystérieuses du cerveau. Ils sont chargés de réguler la communication entre les neurones et de contribuer au maintien de la barrière hémato-encéphalique, comme le définit l’Université Johns Hopkins. Ils sont fondamentaux pour la santé du cerveau et forment son échafaudage. Leur dysfonctionnement est lié à des maladies telles que la maladie d’Alzheimer et la maladie de Parkinson.

Le neurobiologiste Nicolas Allen, du Salk Institute for Biological Studies à La Jolla, résume l’intérêt croissant pour ces cellules :

« Les neurones et les circuits neuronaux sont les principales unités informatiques du cerveau, mais il est désormais clair à quel point les astrocytes influencent ce calcul. »

Nicolas Allen, neurobiologiste au Salk Institute for Biological Studies

Cette observation reflète un changement de paradigme, où les astrocytes apparaissent comme des acteurs clés de la santé, du comportement et de la mémoire, selon les scientifiques.

Les progrès de la microscopie et des outils moléculaires ont permis aux chercheurs d’observer l’architecture des astrocytes avec une précision sans précédent. Ces cellules, à structure étoilée, présentent une structure complexe avec des branches qui s’étendent en de minuscules structures appelées prolongements, ne mesurant que quelques dizaines de nanomètres de large. Les astrocytes tirent leur nom de leur forme étoilée. De leur corps central s’étendent plusieurs bras avec lesquels ils rejoignent les neurones et les nourrissent pour qu’ils puissent exercer leur fonction.

Selon le neuroscientifique Baljit Khakh, de l’Université de Californie à Los Angeles :

« En biologie, la forme suit la fonction »

Baljit Khakh, neuroscientifique à l’Université de Californie à Los Angeles

, une prémisse que son laboratoire a explorée en développant des techniques pour activer ou désactiver les voies de signalisation du calcium dans les astrocytes et ainsi démêler leur fonction spécifique.

Cette forme en étoile est essentielle à tous ces processus, mais elle pose également un défi aux chercheurs. En effet, lorsqu’ils tentent de cultiver des astrocytes en laboratoire, ils perdent leurs bras et s’arrondissent. Récemment, une avancée réalisée par les équipes de l’Université Johns Hopkins et du Conseil national italien de la recherche, publiée dans la revue Advanced Science, a permis de conserver la forme originale des astrocytes en dehors du corps humain. Cette avancée est fondamentale pour la compréhension des processus liés aux maladies neurodégénératives.

Le neuroscientifique Hongkui Zeng, directeur de l’Allen Institute for Brain Sciences à Seattle, l’explique ainsi dans un article paru dans Nature :

« Les neurones peuvent transmettre les signaux qui pilotent le fonctionnement cérébral, mais il est désormais clair que les astrocytes affinent ces signaux en modifiant l’environnement entourant les synapses. »

Hongkui Zeng, directeur de l’Allen Institute for Brain Sciences

Cette capacité d’ajustement est essentielle pour comprendre comment les informations et les états cérébraux sont traités.

La recherche sur l’apprentissage et la mémoire a également pris un nouveau tournant grâce aux astrocytes. La neuroscientifique Inbal Goshen et son équipe ont observé que chez la souris, l’activité calcique dans les astrocytes augmentait progressivement lorsque l’animal s’approchait d’une récompense apprise précédemment, mais pas lorsque la récompense se trouvait dans un nouvel environnement. Ce résultat soulève des questions intéressantes sur la façon dont les astrocytes sont impliqués dans le codage de la mémoire spatiale.

L’impact des astrocytes s’étend même aux rythmes biologiques. Le biologiste circadien Michael Hastings, du laboratoire de biologie moléculaire de Cambridge, se souvient du scepticisme initial quant à la possibilité que ces cellules participent à l’horloge biologique maîtresse, le noyau suprachiasmatique. « J’ai dit à Marco que ce serait une perte de temps, car il n’y en aurait pas », a déclaré Hastings, faisant référence à la proposition de son collègue Marco Brancaccio de rechercher du glutamate dans le cerveau de la souris. La découverte de niveaux rythmiques de glutamate, dont la source était les astrocytes, a révolutionné la compréhension du cycle circadien.

Le neuroscientifique Jun Nagai, du RIKEN Center for Brain Science à Wako, au Japon, fournit une image éloquente du rôle de ces cellules dans la consolidation des souvenirs :

« Considérez-les comme la caméra à longue exposition du cerveau : ils capturent la trace d’événements significatifs qui autrement pourraient s’effacer trop rapidement. »

Jun Nagai, neuroscientifique au RIKEN Center for Brain Science

Cette propriété, due à la lenteur des signaux des astrocytes par rapport aux signaux électriques des neurones, en fait des éléments essentiels pour combler le fossé temporel entre l’apprentissage et la mémorisation.

À mesure que l’étude des astrocytes s’approfondit, les chercheurs commencent à se demander si ces cellules pourraient être impliquées dans des maladies traditionnellement attribuées aux seuls neurones.

Selon la Clinique Universitaire de Navarre, l’astrocyte est un type de cellule gliale du système nerveux central, dont la fonction principale est de fournir un soutien structurel, métabolique et fonctionnel aux neurones.

Les astrocytes remplissent plusieurs fonctions essentielles au bon fonctionnement du système nerveux central :

  • Soutien structurel : ils fournissent un réseau tridimensionnel qui maintient l’organisation du tissu nerveux.
  • Régulation de l’environnement extracellulaire : ils contrôlent l’équilibre ionique et éliminent les excès de neurotransmetteurs comme le glutamate.
  • Formation et entretien de la barrière hémato-encéphalique : ils collaborent avec les cellules endothéliales et les péricytes pour préserver l’homéostasie cérébrale.
  • Métabolisme énergétique : ils captent le glucose des capillaires et le transforment en lactate, qui est délivré aux neurones comme source d’énergie.
  • Participation à la neurotransmission : ils libèrent des gliotransmetteurs comme l’ATP ou la D-sérine et modulent l’activité synaptique.
  • Réponse aux lésions cérébrales : en cas de blessure ou de pathologie, ils subissent une transformation dite réactivité des astrocytes, qui peut être bénéfique ou pathologique.

La barrière hémato-encéphalique est une structure physiologique qui régule le passage des substances entre le sang et le système nerveux central. Les astrocytes constituent un élément essentiel de cette barrière grâce à leurs pieds périvasculaires, qui entourent les capillaires cérébraux.

Cette fonction est essentielle pour :

  • Protéger le cerveau des toxines et des agents pathogènes.
  • Réguler l’entrée des nutriments essentiels.
  • Maintenir le microenvironnement neuronal stable.

Les astrocytes sont impliqués dans le développement et la progression de diverses pathologies du système nerveux :

  • Épilepsie : en raison d’un dysfonctionnement de l’absorption du glutamate ou du potassium.
  • Sclérose latérale amyotrophique (SLA) : par libération de facteurs toxiques pour les motoneurones.
  • La maladie d’Alzheimer : leur hyperactivité peut contribuer à une inflammation neurotoxique.
  • Sclérose en plaques : ils participent à la démyélinisation et à la cicatrisation gliale.
  • Tumeurs cérébrales : comme l’astrocytome, qui dérive de ces cellules.
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Santé

Une nouvelle technique surmonte la barrière technologique de l’imagerie cérébrale 3D

by Sophie Martin
written by Sophie Martin

Publié le 2025-12-02 12:35:00. Des scientifiques ont mis au point une technique d’imagerie révolutionnaire utilisant les rayons X pour cartographier le tissu cérébral en 3D avec une résolution sans précédent, ouvrant de nouvelles perspectives pour la compréhension du cerveau et des maladies neurologiques.

  • Une nouvelle méthode d’imagerie par rayons X permet de visualiser des échantillons de tissu cérébral plus épais et plus grands qu’auparavant, sans les découper en fines tranches.
  • Cette avancée technologique, fruit d’une collaboration internationale, atteint une résolution de 38 nanomètres, comparable aux meilleures techniques de microscopie électronique.
  • La mise à niveau de la Source de Lumière Suisse (SLS) promet d’accroître encore les capacités de cette technique, ouvrant la voie à l’étude de volumes cérébraux plus importants et à une meilleure compréhension de la connectomique.

La complexité du cerveau humain représente un défi majeur pour la science. Alors que nous connaissons relativement bien la composition et le fonctionnement d’organes comme le foie, la structure et les connexions des neurones cérébraux restent largement mystérieuses. « Le cerveau est l’un des systèmes biologiques les plus complexes au monde », explique Adrian Wanner, chef de groupe au sein du groupe de recherche en neurobiologie structurale de l’Institut Paul Scherrer PSI.

Son équipe s’intéresse plus particulièrement à la connectomique, l’étude des connexions neuronales. « Prenez le foie : nous connaissons environ 40 types de cellules. Nous savons comment elles sont disposées. Nous connaissons leurs fonctions. Ce n’est pas vrai pour le cerveau. Et donc, pourrait-on se demander, quelle est la différence entre le cerveau et le foie ? Ce n’est pas là la différence. Ce qui est vraiment différent, c’est la façon dont les cellules cérébrales sont organisées et connectées », précise-t-il.

Un seul millimètre cube de tissu cérébral contient environ 100 000 neurones, reliés par près de 700 millions de synapses et 4 kilomètres de fibres nerveuses. La manière dont ces neurones communiquent entre eux, via ces synapses, est essentielle au fonctionnement du cerveau et est impliquée dans des maladies telles que la maladie d’Alzheimer. Cependant, l’étude de cette architecture tridimensionnelle complexe est extrêmement difficile.

Jusqu’à présent, la technique de référence pour l’imagerie de l’ultrastructure cérébrale était la microscopie électronique en volume. Cette méthode nécessite de découper des échantillons de tissu cérébral en dizaines de milliers de tranches ultrafines, qui sont ensuite imagées individuellement et reconstruites par ordinateur. Ce processus est long, sujet aux erreurs et entraîne une perte d’informations.

Les rayons X offrent une alternative prometteuse, car ils peuvent pénétrer des échantillons beaucoup plus épais sans nécessiter de sectionnement. Cependant, l’imagerie par rayons X du tissu biologique présente des défis en termes de contraste. « Les puces informatiques sont constituées de fils de cuivre qui présentent naturellement un contraste élevé avec leur matériau d’intégration. Lorsque nous avons les éléments constitutifs de la vie – protéines, lipides, etc., contre une matrice dominée par l’eau, l’interaction des rayons X est très faible et il est plus difficile d’obtenir une haute résolution », explique Ana Diaz, scientifique au cSAXS (coherent Small Angle X-ray Scattering) de la SLS.

Pour améliorer le contraste, les scientifiques ont recours à la coloration des tissus cérébraux avec des métaux lourds. Cependant, ces métaux absorbent également les rayons X, ce qui peut déformer l’échantillon. Les matériaux d’inclusion utilisés pour stabiliser l’échantillon posent également problème, car ils se déforment sous l’effet des rayons X, endommageant l’ultrastructure du tissu cérébral.

Pour surmonter ces obstacles, l’équipe de Wanner et Diaz a développé une nouvelle approche basée sur l’utilisation d’une résine époxy, initialement conçue pour l’industrie aérospatiale et nucléaire, ainsi que pour les accélérateurs de particules, en raison de sa résistance exceptionnelle aux radiations. Cette résine est capable de s’infiltrer dans les tissus biologiques tout en préservant leur intégrité.

Ils ont également mis au point une platine spéciale permettant d’imager les échantillons refroidis à -178 degrés Celsius avec de l’azote liquide. Enfin, un algorithme de reconstruction compense les légères déformations qui peuvent encore se produire.

Grâce à cette méthode, les chercheurs ont pu étudier des échantillons de tissu cérébral de souris d’une épaisseur allant jusqu’à 10 microns (0,01 millimètre) avec une résolution de 38 nanomètres en trois dimensions. « Nous pensons qu’il s’agit d’une résolution record utilisant l’imagerie par rayons X sur un tissu biologique étendu », souligne Diaz.

À cette résolution, il est possible d’identifier de manière fiable les synapses et d’autres caractéristiques des neurones, telles que les axones et les dendrites. « Il ne s’agit pas d’informations révolutionnaires sur le cerveau : elles correspondent aux meilleurs résultats obtenus avec la microscopie électronique en volume de pointe – l’étalon-or actuel », précise Wanner. « Ce qui est excitant, c’est que cela marque le début de ce qui va arriver. »

La récente mise à niveau de la SLS, qui en fait un synchrotron de quatrième génération, devrait encore améliorer les performances de cette technique. La cohérence des rayons X, un facteur clé pour l’imagerie par ptychographie (une technique d’imagerie sans lentilles), sera multipliée par cent. « Avec cent fois plus de photons de rayons X frappant notre échantillon chaque seconde, nous pourrons – en principe – soit imager l’échantillon cent fois plus rapidement, soit imager des volumes cent fois plus grands », explique Diaz.

Les premiers rayons X ont été observés au cSAXS en juillet 2025, suite à la mise à niveau. Avec les obstacles techniques désormais surmontés, les scientifiques sont prêts à explorer des volumes de tissu cérébral plus importants et à approfondir notre compréhension du cerveau humain.

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Santé

Les chercheurs utilisent la technique « zap-and-freeze » pour observer les communications des cellules cérébrales difficiles à voir

by Sophie Martin
written by Sophie Martin

Publié le 25 novembre 2025 à 13h23. Des chercheurs de Johns Hopkins Medicine ont mis au point une technique innovante, baptisée « zap-and-freeze », permettant d’observer en temps réel les communications entre les cellules cérébrales, ouvrant de nouvelles perspectives pour la compréhension des maladies neurodégénératives comme la maladie de Parkinson.

  • La technique « zap-and-freeze » combine une stimulation électrique rapide avec une congélation instantanée des tissus cérébraux pour capturer l’activité synaptique.
  • Des études menées sur des souris et des échantillons humains révèlent des mécanismes de recyclage des vésicules synaptiques communs aux deux espèces.
  • Cette avancée pourrait aider à identifier les causes profondes des formes non héréditaires de la maladie de Parkinson, qui représentent la majorité des cas.

La maladie de Parkinson, un trouble neurodégénératif touchant des millions de personnes dans le monde, se caractérise par une perte progressive des neurones producteurs de dopamine. Si les formes héréditaires de la maladie sont bien documentées, les causes des formes sporadiques, qui constituent la majorité des cas, restent largement méconnues. Les chercheurs de Johns Hopkins Medicine espèrent que leur nouvelle technique permettra de lever le voile sur ces mystères.

Au cœur de cette avancée se trouve la technique « zap-and-freeze ». Développée initialement en 2020, elle consiste à stimuler brièvement les tissus cérébraux vivants à l’aide d’une impulsion électrique, puis à les congeler ultra-rapidement. Ce processus permet de « figer » l’activité cellulaire au moment précis de la stimulation, offrant ainsi une vue détaillée des mécanismes synaptiques en action. Les synapses, ces points de connexion cruciaux entre les cellules nerveuses, sont notoirement difficiles à étudier en raison de leur petite taille et de leur activité dynamique.

Dans cette nouvelle étude, les chercheurs ont utilisé cette technique sur des échantillons de cerveaux de souris, ainsi que sur des tissus cérébraux corticaux prélevés sur six patients atteints d’épilepsie, lors d’interventions chirurgicales nécessaires à leur traitement à l’hôpital Johns Hopkins. En collaboration avec les équipes de l’Université de Leipzig en Allemagne, dirigées par Jens Eilers et Kristina Lippmann, ils ont d’abord validé la technique en observant la signalisation calcique, un processus essentiel à la libération des neurotransmetteurs.

Les scientifiques ont ensuite observé comment les vésicules synaptiques, ces petites bulles porteuses de messages chimiques, fusionnent avec les membranes cellulaires pour libérer des neurotransmetteurs, et comment les cellules cérébrales recyclent ensuite ces vésicules par un processus appelé endocytose. Ils ont constaté que la protéine Dynamin1xA, essentielle à ce recyclage ultra-rapide, était présente aux endroits où l’endocytose se produisait, tant dans les tissus de souris que dans les tissus humains.

« Nos résultats indiquent que le mécanisme moléculaire de l’endocytose ultrarapide est conservé entre les souris et les tissus cérébraux humains », explique Shigeki Watanabe, professeur agrégé de biologie cellulaire à Johns Hopkins Medicine. « Cela suggère que les recherches menées sur des modèles animaux sont pertinentes pour comprendre la biologie humaine. »

Shigeki Watanabe, professeur agrégé de biologie cellulaire, Johns Hopkins Medicine

À l’avenir, l’équipe de Watanabe prévoit d’utiliser la technique « zap-and-freeze » pour étudier la dynamique des vésicules synaptiques chez des patients atteints de la maladie de Parkinson subissant une stimulation cérébrale profonde. Cette approche pourrait permettre d’identifier des anomalies dans la communication synaptique et de développer de nouvelles stratégies thérapeutiques.

Cette recherche a été financée par les National Institutes of Health (https://www.nih.gov/) (U19 AG072643, 1DP2 NS111133-01, 1R01 NS105810-01A1, R35 NS132153, S10RR026445), le Howard Hughes Medical Institute, la Fondation Kazato, les associations caritatives américaines libanaises syriennes associées, le laboratoire de biologie marine, l’université de Leipzig, la Roland Ernst Stiftung, Johns Hopkins Medicine, Chan Zuckerberg Initiative, Brain Research Foundation, Helis Foundation, Robert J Kleberg Jr et Helen C Kleberg Foundation, McKnight Foundation, Esther A. & Joseph Klingenstein Fund et la Fondation Vallée.

Outre Shigeki Watanabe, les chercheurs Chelsy Eddings, Minghua Fan, Yuuta Imoto, Kie Itoh, Xiomara McDonald, William Anderson, Paul Worley et David Nauen de Johns Hopkins, ainsi que Jens Eilers et Kristina Lippmann de l’Université de Leipzig, en Allemagne, ont contribué à ces travaux.

Source:

Référence du journal :

Eddings, CR, et al. (2025). Dynamique des membranes ultrastructurales des synapses corticales de souris et humaines. Neurone. doi: 10.1016/j.neuron.2025.10.030.

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Santé

Les scientifiques découvrent comment l’enzyme cérébrale OTULIN contrôle l’expression de la protéine Tau

by Sophie Martin
written by Sophie Martin

Publié le 25 novembre 2025 à 12h39. Des chercheurs ont identifié un rôle insoupçonné d’une enzyme cérébrale, OTULIN, dans la régulation de la production de la protéine tau, un acteur clé de la maladie d’Alzheimer, ouvrant potentiellement de nouvelles voies thérapeutiques.

  • OTULIN ne se contente pas de participer à la dégradation des protéines, mais agit également comme un régulateur principal de l’expression des gènes et du métabolisme de l’ARN.
  • L’élimination complète du gène OTULIN dans les neurones empêche la production de la protéine tau, suggérant une cible médicamenteuse prometteuse.
  • Une inhibition partielle de l’activité d’OTULIN pourrait réduire les formes pathologiques de tau sans provoquer de toxicité neuronale.

Une équipe de recherche dirigée par le Dr Kiran Bhaskar, du Centre des sciences de la santé de l’Université du Nouveau-Mexique, et le Dr Francesca-Fang Liao, du Centre des sciences de la santé de l’Université du Tennessee, a mis en évidence ce mécanisme surprenant en étudiant la manière dont les neurones éliminent les agrégats anormaux de la protéine tau. Leurs travaux, publiés dans la revue Psychiatrie Génomique, pourraient transformer notre compréhension de la maladie d’Alzheimer et des démences associées, qui touchent des millions de personnes dans le monde.

L’étude a débuté avec l’hypothèse que stabiliser un type spécifique de chaîne d’ubiquitine favoriserait l’élimination de la protéine tau toxique des neurones. Or, les résultats se sont avérés tout à fait inattendus. « Nous avons décidé de tester si la stabilisation d’un type spécifique de chaîne d’ubiquitine aiderait à éliminer la protéine tau toxique des neurones. Au lieu de cela, nous avons découvert quelque chose de complètement inattendu : OTULIN agit comme un interrupteur principal contrôlant si la tau est même produite en premier lieu », explique le Dr Bhaskar.

Les chercheurs ont constaté que l’absence d’OTULIN entraîne la disparition de l’ARN messager (ARNm) de la protéine tau, ainsi que des modifications importantes dans la manière dont la cellule traite l’ARN et contrôle l’expression des gènes. « C’était un changement de paradigme dans notre façon de penser », souligne le Dr Liao. « Nous avons constaté que le déficit en OTULIN provoque la disparition de l’ARNm de la protéine tau, ainsi que des changements massifs dans la façon dont la cellule traite l’ARN et contrôle l’expression des gènes. »

L’étude s’est appuyée sur des neurones dérivés d’un patient atteint de la maladie d’Alzheimer sporadique à apparition tardive. Ces neurones présentaient des niveaux élevés de protéine OTULIN et de tau phosphorylée par rapport à des neurones témoins sains, suggérant un lien entre OTULIN et la progression de la maladie.

L’analyse approfondie des données a révélé plusieurs informations cruciales. L’équipe a observé que lorsque OTULIN est complètement retiré des cellules de neuroblastome, le séquençage complet de l’ARN a montré des changements spectaculaires dans l’expression des gènes : 13 341 gènes ont été régulés négativement et 774 positivement. Les effets étaient encore plus marqués sur les transcrits d’ARN (43 003 régulés négativement, 1 113 positivement). La comparaison des neurones de patients atteints de la maladie d’Alzheimer à des témoins sains a révélé que plus de 4 500 gènes et 5 600 transcriptions étaient exprimés de manière différentielle.

De plus, l’inhibition pharmacologique de l’activité enzymatique d’OTULIN avec un nouvel inhibiteur de petites molécules (UC495) a réduit les niveaux de tau phosphorylée dans les neurones de la maladie d’Alzheimer, suggérant un potentiel thérapeutique sans nécessiter l’élimination complète du gène. L’absence d’OTULIN a également régulé positivement de nombreux gènes associés à la dégradation de l’ARN et à la régulation de la stabilité, notamment des composants du complexe CCR4-NOT et diverses protéines de liaison à l’ARN impliquées dans les maladies neurodégénératives.

Enfin, le séquençage en masse de l’ARN des neurones d’Alzheimer a révélé une régulation négative significative de l’ARN long non codant d’OTULIN, parallèlement à une diminution de l’expression de l’antigène mélanomique (MAGE), qui active les ubiquitine ligases impliquées dans le contrôle de la qualité des protéines.

Ces découvertes ont des implications importantes pour le traitement des tauopathies, un groupe de plus de 20 maladies neurodégénératives caractérisées par l’accumulation de tau toxique. « OTULIN pourrait servir de nouvelle cible médicamenteuse, mais nos résultats suggèrent que nous devons moduler soigneusement son activité plutôt que de l’éliminer complètement », précise le Dr Bhaskar. « Une perte totale provoque des changements généralisés dans le métabolisme de l’ARN cellulaire qui pourraient avoir des conséquences inattendues. »

Les chercheurs ont démontré qu’une inhibition partielle avec UC495 réduisait les formes pathologiques de tau sans éliminer la protéine tau totale ni provoquer de toxicité apparente pour les neurones, suggérant l’existence d’une fenêtre thérapeutique dans laquelle l’activité d’OTULIN pourrait être ajustée à des niveaux bénéfiques. Ils ont également découvert que le déficit en OTULIN empêche le développement de l’auto-inflammation dans les neurones en régulant négativement les composants de la voie inflammatoire, fournissant ainsi des informations supplémentaires sur la façon dont les cellules équilibrent le contrôle de la qualité des protéines avec les réponses inflammatoires.

Au-delà de la maladie d’Alzheimer, les résultats éclairent les mécanismes fondamentaux de la régulation du métabolisme de l’ARN dans les neurones. Les chercheurs ont identifié une régulation positive des répresseurs transcriptionnels comme YY1 et SP3 dans les cellules déficientes en OTULIN, ainsi que des modifications dans les ligases d’ubiquitine liant l’ARN RC3H2 et MEX3C qui contrôlent la stabilité de l’ARNm.

« Nous examinons essentiellement un point de contrôle jusqu’alors inconnu dans l’expression des gènes », explique le Dr Liao. « OTULIN semble influencer les gènes exprimés et la durée de survie de leurs messages d’ARN dans les cellules. » L’étude a également révélé des liens entre OTULIN et plusieurs protéines de liaison à l’ARN associées aux maladies neurodégénératives, notamment TDP-43, FMR1, ATXN2 et MSI1, suggérant des implications plus larges pour la compréhension de divers troubles cérébraux.

L’équipe a utilisé des techniques de pointe, notamment l’édition du gène CRISPR-Cas9, l’induction de neurones pluripotents dérivés de cellules souches provenant de patients atteints de la maladie d’Alzheimer et de témoins sains, le séquençage global complet de l’ARN et la conception informatique de médicaments pour identifier l’inhibiteur OTULIN UC495. Les résultats ont été validés sur plusieurs types de cellules, y compris les neurones dérivés de patients et les cellules de neuroblastome humain, garantissant ainsi la reproductibilité et la pertinence pour la maladie humaine.

Les chercheurs s’efforcent désormais de comprendre précisément comment OTULIN influence l’expression des gènes et le métabolisme de l’ARN au niveau moléculaire. Ils vérifient également si l’inhibition soigneusement calibrée d’OTULIN peut réduire la pathologie tau dans des modèles animaux de la maladie d’Alzheimer.

« Cette découverte ouvre une toute nouvelle direction de recherche », conclut le Dr Bhaskar. « Nous devons déterminer si le ciblage thérapeutique d’OTULIN peut réduire en toute sécurité l’accumulation de tau sans perturber les fonctions cellulaires essentielles. » L’équipe étudie également pourquoi le long ARN non codant d’OTULIN est réduit dans les neurones d’Alzheimer et si la restauration de ses niveaux pourrait normaliser l’expression de la protéine OTULIN et la pathologie tau.

Cette étude a été financée par les National Institutes of Health et a impliqué une collaboration entre le Centre des sciences de la santé de l’Université du Nouveau-Mexique, le Centre des sciences de la santé de l’Université du Tennessee et d’autres institutions. Les données complètes de séquençage de l’ARN ont été déposées dans des bases de données accessibles au public pour permettre aux scientifiques du monde entier de poursuivre leurs recherches.

La maladie d’Alzheimer touche plus de 6 millions d’Américains et se caractérise par deux caractéristiques pathologiques : les plaques amyloïdes et les enchevêtrements de tau. La pathologie Tau est plus étroitement corrélée au déclin cognitif qu’à l’accumulation d’amyloïde, ce qui en fait une cible thérapeutique essentielle. Les traitements actuels n’apportent qu’un léger soulagement symptomatique sans s’attaquer aux mécanismes sous-jacents de la maladie.

Source:

Référence du journal :

Tangavelou, K., et al. (2025) Regulation by Deubiquitinase Otulin, Tau Expression, and RNA Metabolism in Neurons. Genomic Psychiatry.

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