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À l’ère de la thérapie ciblée, quelle est la meilleure stratégie à long terme pour traiter la leucémie lymphocytaire chronique (LLC), la leucémie la plus courante dans les pays occidentaux? Le traitement doit-il être continu pour obtenir des rémissions profondes ou limitées dans le temps pour permettre aux patients de faire des pauses?

Lors de la 18e Conférence internationale sur le lymphome malin (ICML) 2025 à Lugano, en Suisse, une paire d’hématologues a mis leur amitié pendant quelques instants et a pris des côtés opposés dans un débat sur le BCL2 BCL2 ciblant VS continu avec la tyrosine kinaseinhibitor de Bruton (BTKIS).

Voici un résumé de leur discussion – et des informations d’un autre spécialiste qui a fourni un point de vue à Medscape Medical News.

Team Venetoclax: c’est la thérapie «la plus puissante»

L’hématologue John F. Seymour, MBBS, PhD, du Royal Melbourne Hospital, Parkville, et du Peter MacCallum Cancer Center, Melbourne, tous deux en Australie, a soutenu le ciblage du BLC2 sur et off BLC2 avec une thérapie avec le Venetoclax, qu’il a qualifié de «thérapie anti-CLLL la plus puissante».

Il a souligné ses premiers enregistrements d’amélioration rapide des patients et a demandé: «Pourquoi ne voudrions-nous pas utiliser un médicament aussi puissant?»

Il a cité les données de l’étude CLLL13 2023, qui, selon lui, a montré que les combinaisons de Venetoclax ont «une capacité étonnante et sans précédent à obtenir des rémissions incroyablement profondes, telles que mesurées par le MRD indétectable [measurable or minimal residual disease] Taux dans le sang périphérique supérieur à 90% avec un traitement à court terme limité. »

Les auteurs de l’étude ont rapporté que «Venetoclax-Obinutuzumab [VO] avec ou sans ibrrutinib était supérieur à la chimio-immunothérapie comme traitement de première intention chez les patients ajustés atteints de LLC. »

Seymour a également noté que les données de phase 3 de plusieurs études démontrant que la thérapie limitée dans le temps de 12 à 14 mois a atteint des taux de survie sans progression (PFS) de 4 ans entre 75% et 85%, similaires aux résultats de thérapie BTKI continus. “Donc, en termes de PFS, les deux sont équivalents”, a-t-il déclaré.

Équipe BTKI: les preuves se trouvent dans

L’hématologue Stephan Stilgenbauer, MD, de l’Université d’Ulm, ULM, Allemagne, a contré en mettant l’accent sur la base de preuves approfondie soutenant la thérapie continue du BTKI, notant les données de «près de 2000 patients sur neuf essais cliniques» avec près de 5 ans de suivi des agrégats.

Il a ajouté que «nous avons un temps de suivi médian qui a près de 50 ans dans le total, et plus important encore, sept de ces neuf bras d’essai impliquaient la population de patients CLL pertinente – à savoir, les patients d’un âge médian d’environ 70 ans.»

Il a contrasté cela avec des données plus limitées pour les combinaisons de Venetoclax, déclarant que VO avait des preuves de seulement deux essais, les essais CLL13 et CLL14, avec «un seul bras» portant sur la population de patients plus âgée pertinente. Et le temps de suivi médian agrégé, a-t-il dit, est un peu plus de 10 ans.

En ce qui concerne l’efficacité, Stilgenbauer a présenté des comparaisons inter-essaises montrant des taux de PFS de 48 mois chez les patients plus âgés, avec des données agrégées montrant 72% pour les inhibiteurs de BCL-2 et 79% pour «79% BTKIS».

«Il est assez clair que l’efficacité est meilleure avec [BTKis]», A-t-il dit.

Équipe Venetoclax: écoutez les directives et les patients

Seymour a mis en évidence les recommandations de la Société européenne pour l’oncologie médicale (ESMO) concernant la thérapie. La mise à jour des directives intérimaires d’ESMO en 2024 indique que dans la thérapie de première ligne, «Traitement de première ligne chez les patients atteints de LLC, indépendamment de l’IGHV [immunoglobulin heavy chain variable region status] Mais sans un TP53 Mutation ou Del (17p), la préférence doit être donnée aux thérapies limitées dans le temps et aux thérapies et / ou combinaisons avec des données de suivi plus longues, si l’efficacité est similaire. »

Cependant, les lignes directrices de l’ESMO 2021 offrent ces précautions sur les thérapies limitées dans le temps: «Profil à effet secondaire (troubles rénaux et risque de TLS [tumor lysis syndrome] vs fibrillation auriculaire et risque de saignement), mode d’application (intraveineux [IV] Application avec une thérapie combinée due à la perfusion d’anticorps vs les médicaments oraux uniquement), à l’intensité des témoins (période de montée en puissance de 5 semaines avec la combinaison), et un suivi plus court doit être pris en considération. »

Seymour a également noté que les données de préférence des patients montrant que «le facteur le plus dominant pour la préférence des patients avec une efficacité équivalente donnée était une durée de traitement plus courte.»

Quant aux effets indésirables, Seymour a soutenu que les protocoles actuels ont minimisé ce risque de TLS. «Les interventions sont très rares.

Il a contrasté cela avec les risques de thérapie continue, notant que «une accumulation continue de risque d’événements indésirables est observée, et certaines d’entre elles, et les plus gênantes parmi celles-ci sont cardiovasculaires. Cela peut être une fibrillation auriculaire ou un flottement. Bien que les médicaments de deuxième génération aient un taux plus faible, ils se produisent toujours, et ils augmentent toujours avec le temps.»

Plus dévastateur, «le risque de mort cardiaque soudaine augmente avec l’ibrutinib dans un certain nombre de ces études. Et ce risque continue de s’accumuler avec le temps.»

Équipe BTKI: les questions de sécurité

Stilgenbauer a contesté les perceptions de la sécurité sur les BTKIS, mettant en évidence l’essai contrôlé par le placebo CLL12. “Lorsque vous regardez le tableau des événements indésirables de cet essai, vous voyez que tous ces événements indésirables dits-émergents qui se sont produits avec l’ibrutinib ont également eu lieu avec un placebo”, a-t-il déclaré. «Ces événements indésirables se produisent en raison de la maladie et non du traitement.»

Il a également noté des données de sécurité montrant des taux plus élevés de neutropénie sévère dans les combinaisons de vénétoclax. “Vous avez une neutropénie de haute qualité chez plus de 55% des patients. Vous avez une thrombocytopénie, une anémie, vous avez une neutropénie fébrile et une pneumonie”, a déclaré Stilgenbauer, en comparant cela aux pourcentages à un chiffre avec des BTKIS.

L’expert extérieur: se concentrer sur les caractéristiques des patients

Actualités médicales Medscape L’hématologue a contacté Seema Ali Bhat, MD, de l’Ohio State University à Columbus, Ohio, et lui a demandé son point de vue. Voici des extraits de notre conversation:

Que pensez-vous concernant la thérapie basée sur le vénétoclax limitée dans le temps par rapport à la thérapie BTKI continue?

Les deux régimes sont des options très efficaces pour la LLC, et le choix entre eux doit être individualisé. Les combinaisons de venetoclax limitées dans le temps (avec obinutuzumab ou acalabrutinib +/- obinutuzumab) offrent l’avantage d’une thérapie finie, avec un potentiel de rémissions profondes, de négativité MRD et d’intervalles sans traitement.

D’un autre côté, les BTKIS ont montré une efficacité soutenue avec des données à long terme, même dans des groupes à haut risque. En fait, une analyse groupée de trois essais a montré que le traitement de première intention avec l’ibrutinib offre des avantages globaux à long terme de survie, avec des estimations similaires à celles d’une population adulte de l’âge.

À quoi devraient penser les hématologues lorsqu’ils prennent des décisions concernant le traitement chez ces patients?

Plusieurs facteurs devraient guider la sélection du traitement:

• Facteurs spécifiques au patient: âge, forme physique, comorbidités cardiovasculaires (fibrillation auriculaire, hypertension, insuffisance cardiaque congestive, etc.), fonction rénale, adhésion aux médicaments et objectifs de traitement.

  Les BTKI sont connus pour avoir des effets indésirables cardiaques, de sorte que les patients présentant une condition cardiaque incontrôlée sous-jacente comme la fibrillation auriculaire ou l’hypertension peuvent ne pas convenir à ce type de thérapie.

  D’un autre côté, les patients atteints de dysfonctionnement rénal peuvent être sujets à l’aggravation de la fonction rénale en raison du risque de TLS avec vénétoclax.

• Préférences des patients: Si un patient ne veut pas venir pour une surveillance fréquente de laboratoire pendant la montée en puissance de la vénétoclax, un BTKI est préféré. De même, si vous vendez des perfusions IV pendant 6 mois est lourde, il est préférable d’éviter un régime VO.

  S’il y a un patient qui veut une thérapie à durée fixe mais préfère ne pas avoir de traitements IV, le régime Acalabrutinib plus Venetoclax (AV) sera idéal dans ce cas.

  La prise en compte des préférences des patients est importante. Certains patients apprécient le temps libre et le concept de rémissions profondes tandis que d’autres peuvent prioriser moins de visites ou des traitements oraux plus simples.

• Caractéristiques de la maladie: nous prenons en considération la biologie de la maladie, en particulier IGHV statut de mutation et TP53 perturbation. Dans l’étude CLLL14, il était très clair que chez les patients atteints TP53 Perturbations, les réponses n’étaient pas aussi durables que chez les patients sans ces anomalies. Des études avec BTKIS ont constamment montré des résultats similaires chez les patients avec ou sans TP53 perturbation.
• Interactions médicamenteuses: En raison d’un risque accru de saignement, il est conseillé d’être prudent lors de la combinaison des BTKIS avec des anticoagulants. Chez un patient qui présente un risque accru de saignement, une thérapie basée sur la vénétoclax peut être préférée.

• Accès et coût: La thérapie à temps limitée peut être plus rentable, mais l’accès à l’obinutuzumab et la complexité logistique de la montée en puissance du vénétoclax peuvent être des barrières.

  La prise de décision partagée est essentielle, en particulier comme les deux options – le temps limité ou l’offre d’excellents résultats chez de nombreux patients.

Y a-t-il autre chose que vous aimeriez ajouter sur ce sujet?

Les comparaisons en tête-à-tête entre ces différents types de traitements sont en cours – par exemple, des essais comme FLAIR et CLL17 – nous attendons donc avec impatience ces résultats qui peuvent aider à affiner davantage ce domaine.

De plus, les doublets oraux ont jusqu’à présent été comparés à la chimio-immunothérapie, il sera important de voir comment AV se compare à VO dans l’essai Majic ou comment le zanubrutinib plus sonrotoclax, un nouvel inhibiteur de BCL2, se compare à la VO dans l’essai céleste.

Jusqu’à ce que nous ayons des données comparatives à long terme définitives, les cliniciens doivent éviter les algorithmes de traitement rigide.

Seymour a révélé des relations avec AstraZeneca, Abbvie, Beigene, BMS, Gilead, Janssen, Loxo, Roche et Tg. Bhat a révélé des relations avec AstraZeneca, AbbVie, Pharmacyclics et Genentech. Les divulgations de Stilgenbauer n’ont pas été fournies, mais dans une étude récente, il a signalé des liens avec Abbvie, Amgen, AstraZeneca, Beigene, BMS, Galapagos, Gilead, GSK, Hoffmann-La Roche, Janssen, Lilly, Novartis et Sunèse.