Cellules ou médicaments ? La course pour régénérer le cœur

Il y a vingt ans, le cardiologue et scientifique des cellules souches Piero Anversa publiait un article passionnant. Il était alors un éminent chercheur au New York Medical College de Valhalla, et ses données chez la souris ont montré que les cœurs blessés pouvaient se régénérer à l’aide de cellules souches prélevées dans la moelle osseuse.¹– contrairement à la sagesse dominante.

L’infarctus du myocarde, communément appelé crise cardiaque, prive les cellules du muscle cardiaque d’oxygène, les faisant périr. Le cœur humain réagit en étendant du tissu cicatriciel sur le muscle perdu. Mais ces zones reconstituées ne pompent pas le sang aussi efficacement qu’avant. Avec le temps, cela peut conduire à une insuffisance cardiaque, en particulier si d’autres crises cardiaques s’ensuivent. Les implications des travaux d’Anversa étaient claires : les cellules souches, par leur croissance et leur prolifération, avaient le potentiel d’inverser les dommages causés par les crises cardiaques et de prévenir ainsi l’insuffisance cardiaque.

Mais d’autres chercheurs qui ont tenté de reproduire ces études sur la souris se sont retrouvés à court. Des allégations de faux résultats ont finalement commencé à faire surface, et Anversa, qui avait depuis rejoint la Harvard Medical School, et le Brigham and Women’s Hospital de Boston, Massachusetts, a été contraint de quitter ses postes en 2015. Deux ans plus tard, le Brigham and Women’s Hospital a payé les États-Unis. 10 millions de dollars américains pour régler les allégations selon lesquelles Anversa et ses collègues auraient utilisé des données frauduleuses pour demander un financement fédéral. Et une enquête menée par Harvard en 2018 a demandé la rétractation de 31 des papiers d’Anversa.

Cette saga a refroidi l’enthousiasme qui entourait autrefois la recherche sur la thérapie par cellules souches, explique Michael Schneider, cardiologue chercheur à l’Imperial College de Londres. “La controverse, l’inconduite scientifique manifeste et les preuves contre les affirmations d’Anversa ont jeté le discrédit sur le terrain de manière plus générale”, admet-il. C’est malheureux, car de nombreux autres scientifiques spécialisés dans les cellules souches mènent des recherches légitimes.

Pendant ce temps, une autre stratégie de guérison cardiaque a émergé, s’inspirant d’espèces qui, contrairement aux humains, peuvent faire repousser le muscle cardiaque après un traumatisme. Les chercheurs cherchent à en savoir plus sur les molécules produites par le poisson zèbre (Danemark rerio) cœurs alors qu’ils se guérissent eux-mêmes – et étudient si des médicaments injectables contenant les mêmes substances pourraient également donner des résultats réparateurs.

La question est maintenant de savoir si ce seront les cellules souches, les médicaments à petites molécules ou une combinaison des deux qui atteindront l’objectif de convaincre le cœur de guérir au lieu de cicatriser.

Une évolution de la pensée

Dans le sillage du scandale Anversa, il y a eu une évolution importante de la pensée sur le front des cellules souches. Une revue de la littérature de 2019 a souligné que les études les plus récentes ont tendance à montrer que l’impact le plus important de la thérapie par cellules souches provient des substances que les cellules sécrètent, plutôt que de leur prolifération.². «Après de nombreuses années de travail, nous constatons que lorsque nous introduisons des cellules dans le cœur, le bénéfice des cellules endommagées remplacées n’est que mineur», explique l’auteur de la revue Javaria Tehzeeb, spécialiste en médecine interne au Albany Medical Center de New York. Le véritable travail de régénération se produit, explique-t-elle, lorsque les cellules produisent des facteurs de croissance, qui à leur tour affectent la réparation cardiaque en réduisant l’inflammation et en stimulant le développement d’un nouveau muscle cardiaque.

Cela signifie que les thérapies à base de cellules souches partagent certaines similitudes avec la stratégie médicamenteuse – il s’agit essentiellement de molécules sécrétées par les cellules souches par rapport aux molécules qui sont directement injectées. Mais ils ont aussi des différences importantes.

Premièrement, une partie des avantages de la thérapie par cellules souches pourrait encore provenir de la prolifération des cellules, même si ce bonus est relativement faible. Deuxièmement, il y a peu de contrôle sur les substances que les cellules souches produisent une fois qu’elles sont injectées, alors que des molécules spécifiques peuvent être administrées à des doses connues. Et enfin, la logistique de mise à l’échelle et de fourniture de ces deux thérapies sera très différente.

Une étude publiée en 2020 a montré l’importance des molécules produites par des cellules souches en examinant l’intégrité structurelle des protéines trouvées dans les cœurs de souris infarcis³. Les scientifiques ont provoqué artificiellement des crises cardiaques chez huit souris adultes. Quatre semaines plus tard, ils ont administré des cellules souches à la moitié des rongeurs. Après quatre semaines supplémentaires, leurs cœurs ont été prélevés et lavés avec une série de solutions tampons et de réactifs chimiques pour extraire les protéines, qui ont ensuite été analysées. “Nous avons essentiellement effectué une analyse massive de chaque protéine du cœur”, explique Andre Terzic, auteur principal de l’étude. Les auteurs ont pu identifier près de 4 000 protéines et ont montré que les crises cardiaques déformaient la structure de 450 d’entre elles. Mais avec la thérapie par cellules souches, ce nombre est tombé à 283.

«Les protéines sont les composants intimes qui font fonctionner notre cœur correctement, et lorsque le cœur est malade, elles sont endommagées», explique Terzic, directeur du Mayo Clinic Center for Regenerative Medicine à Rochester, Minnesota. “La capacité de ces cellules souches à sécréter des signaux de guérison est probablement un élément clé de ce que nous avons observé.”

Toutes les cellules et tous les tissus se disent constamment ce dont ils ont besoin et s’ils sont stressés par la signalisation moléculaire. “Lorsque vous perdez un morceau de cellules lors d’une crise cardiaque, vous perdez une partie de cette conversation”, explique Charles Murry, pathologiste expérimental et directeur de l’Institute for Stem Cell and Regenerative Medicine de l’Université de Washington à Seattle. Les cellules souches injectées pourraient combler le dialogue manquant en sécrétant des molécules de signalisation et de sauvetage, explique-t-il.

Bien que cela semble encourageant, certaines parties de l’approche de la thérapie par cellules souches doivent encore être peaufinées. Dans une étude de 2018, Murry et ses collègues ont transplanté environ 750 millions de cardiomyocytes chez des singes macaques qui avaient subi des crises cardiaques majeures.⁴. Un mois après l’intervention, la quantité de sang pompée par leur cœur avait augmenté de 10,6 % contre seulement 2,5 % dans le groupe témoin. Cet avantage a persisté trois mois plus tard, mais un des cinq singes traités par cellules souches a souffert d’arythmies. L’apparition de l’arythmie n’avait pas été observée auparavant dans les études sur de petits animaux, mais il s’agit d’une complication connue des crises cardiaques. Néanmoins, les chercheurs ont pensé qu’il pourrait s’agir d’un effet secondaire potentiel de l’infusion de cellules souches. “Évidemment, ce n’est pas statistiquement significatif, mais le bon sens nous a conduit à classer cela comme une complication du traitement”, explique Murry.

En plus des problèmes de sécurité, les thérapies par cellules souches sont également confrontées à des questions d’aspect pratique. « Pensez à un laboratoire avec tous ces flacons de culture cellulaire où vous devez cultiver des millions de cellules juste pour créer une seule dose », explique Terzic. « Imaginez maintenant des dizaines de milliers de patients. C’est un effort formidable pour être prêt, surtout si l’on veut intervenir rapidement. Vous n’avez pas le luxe de prendre le temps de vous ravitailler.

Médicaments à petites molécules et poisson

C’est l’une des raisons pour lesquelles certaines personnes pensent que la promesse du rajeunissement cardiaque est ailleurs. « Il y a eu énormément de temps et d’argent consacrés à la thérapie par cellules souches, ce qui a suscité de faux espoirs chez les patients – et jusqu’à présent, les résultats cliniques ont été largement décevants », déclare Paul Riley, chercheur en cardiologie à l’Université d’Oxford, au Royaume-Uni. . Riley étudie si l’insertion de molécules spécifiques dans le cœur pourrait être plus efficace.

Le cœur humain ne peut pas se régénérer tout seul, mais d’autres animaux ont de telles capacités. Le poisson zèbre, par exemple, peut faire repousser son cœur après avoir enlevé jusqu’à 20 %. Les souris nouveau-nées peuvent également régénérer les tissus cardiaques. L’observation des voies moléculaires chez ces animaux pourrait permettre des résultats similaires chez les humains.

Des recherches ont montré qu’à la suite d’un infarctus du myocarde chez le poisson zèbre, l’épicarde, une membrane entourant le muscle cardiaque, produit des signaux moléculaires qui pourraient déclencher la régénération des cellules musculaires.⁵. L’espoir est que la manipulation de l’épicarde humain puisse obtenir les mêmes résultats thérapeutiques. “Il existe probablement des approches que nous pouvons adopter pour cibler les cellules qui existent dans le cœur avec de petites molécules ou des médicaments, qui pourraient invoquer la réparation et la régénération”, explique Riley.

En 2011, Riley et ses collègues ont montré que cela est théoriquement possible⁶. Ils ont prétraité des souris adultes avec une injection quotidienne d’une protéine appelée thymosine 4 pendant une semaine avant de provoquer un infarctus, et ont découvert que ces souris étaient capables de produire un nouveau muscle cardiaque. Cela offre une feuille de route vers une thérapie préventive. “Si une personne présente un risque élevé de crise cardiaque”, dit Riley, “alors il est concevable qu’on lui conseille de prendre une thérapie d’amorçage ou préventive, qui peut contrecarrer un événement, mais ce n’est pas tout à fait le Saint Graal de la restauration des tissus perdus après une crise cardiaque que nous recherchons. Dans d’autres études, Riley a depuis montré que d’autres protéines que la thymosine β4 pourraient également jouer un rôle dans la stimulation de l’épicarde pour régénérer le cœur.⁷.

Il est plus facile de voir comment la voie médicamenteuse offre des perspectives plus claires de mise à l’échelle, mais la science derrière cette approche est plus récente et il n’y a pas encore eu d’essais cliniques chez l’homme. “Ce qui est en faveur des cellules souches, c’est l’ensemble du travail derrière elles”, explique Tehzeeb.

Il se peut que les thérapies à base de cellules souches obtiennent d’abord les approbations du gouvernement, puis que les médicaments les dépassent une fois que la science et la recherche ont eu le temps de rattraper leur retard. « Quand nous arrivons à la fin de la chaîne avec les molécules, nous pouvons peut-être dire que les cellules souches appartiennent au passé », déclare Tehzeeb. “Mais jusque-là, nous devons continuer à exploiter leur potentiel.”

Murry fait écho à ce sentiment, affirmant que les résultats des deux camps pourraient finir par aider les recherches de tout le monde. « Nous avons besoin d’un écosystème avec un concours d’idées, et tant que tout est publié ouvertement, nous le découvrirons », dit-il. « C’est la meilleure approche, plutôt que de dire que mon idée est meilleure que la vôtre. »

Cet article fait partie de Nature Outlook : Heart health, un supplément éditorial indépendant produit avec le soutien financier de tiers. À propos de ce contenu.

Les références

1. Orlic, D. et al. La nature 410, 701-705 (2001).

2. Tehzeeb, J., Manzoor, A. & Ahmed, MM curéus 11, e5959 (2019).

3. Arrell, DK, Rosenow, CS, Yamada, S., Behfar, A. & Terzic, A. npj Regen. Avec. 5, 5 (2020).

4. Liu, Y.-W. et al. Nature Biotechnol. 36, 597-605 (2018).

5. Cao, J. & Poss, KD Nature Rev. Cardiol. 15, 631-647 (2018).

6. Intelligent, N. et al. La nature 474, 640-644 (2011).

7. McManus, S. et al. J. Mol. Cellule. Cardiol. 140, 30-31 (2020).