Vous êtes-vous déjà demandé pourquoi une personne peut fumer des cigarettes pendant un an et arrêter facilement, tandis qu’une autre personne deviendra dépendante à vie ? Pourquoi certaines personnes ne peuvent-elles pas s’empêcher d’abuser de l’alcool et d’autres peuvent le prendre ou le laisser ? L’une des raisons est la propension génétique d’une personne à abuser de substances. Les chercheurs de l’UNC School of Medicine dirigés par Hyejung Won, PhD, commencent à comprendre ces différences génétiques sous-jacentes. Plus ils en apprendront, plus ils auront de chances de pouvoir créer des thérapies pour aider les millions de personnes aux prises avec une dépendance.
Won, professeur adjoint de génétique et membre du UNC Neuroscience Center, et ses collègues ont identifié des gènes liés au tabagisme et à la consommation d’alcool. Les chercheurs ont découvert que ces gènes sont surreprésentés dans certains types de neurones, des cellules cérébrales qui incitent d’autres cellules à envoyer des signaux chimiques dans tout le cerveau.
Les chercheurs, qui ont publié leurs travaux dans la revue Psychiatrie moléculaire, ont également découvert que les gènes sous-jacents au tabagisme étaient liés à la perception de la douleur et à la réponse à la nourriture, ainsi qu’à l’abus d’autres drogues, comme la cocaïne. D’autres gènes associés à la consommation d’alcool étaient liés au stress et à l’apprentissage, ainsi qu’à l’abus d’autres drogues, comme la morphine.
Étant donné le manque d’options de traitement actuelles pour les troubles liés à la consommation de substances, les chercheurs ont également effectué des analyses d’une base de données sur les médicaments accessible au public afin d’identifier de nouveaux traitements potentiels pour la toxicomanie.
“Nous avons découvert que les antipsychotiques et autres stabilisateurs de l’humeur pourraient potentiellement apporter un soulagement thérapeutique aux personnes aux prises avec la toxicomanie”, a déclaré Nancy Sey, étudiante diplômée du laboratoire Won et première auteure de l’article. “Et nous sommes convaincus que notre recherche fournit une bonne base pour la recherche axée sur la création de meilleurs traitements pour lutter contre la dépendance aux drogues.”
Analyser le génome
La consommation à long terme de substances et les troubles liés à la consommation de substances ont été associés à de nombreuses maladies et affections courantes, telles que le cancer du poumon, les maladies du foie et les maladies mentales. Pourtant, peu d’options de traitement sont disponibles, en grande partie en raison de lacunes dans notre compréhension des processus biologiques impliqués.
“Nous savons, grâce à des études jumelles, que la génétique peut expliquer pourquoi certaines personnes consomment et abusent de substances, en dehors de facteurs environnementaux, tels que des problèmes familiaux ou des traumatismes personnels”, a déclaré Won. “Les études génétiques telles que les études d’association à l’échelle du génome (GWAS) fournissent un moyen d’identifier les gènes associés à des traits humains complexes, tels que la dépendance à la nicotine ou la consommation excessive d’alcool.”
Grâce à GWAS, a ajouté Won, les chercheurs peuvent identifier les régions du génome qui jouent un rôle dans des traits particuliers, par rapport aux individus qui ne présentent pas le trait. Pourtant, les études à l’échelle du génome ne peuvent pas nous en dire beaucoup sur la façon dont les gènes de ces régions affectent un trait. C’est parce que ces régions se trouvent souvent dans des régions “non codantes” du génome.
“Non-codant” fait référence au fait que les gènes de ces régions ne traduisent pas – ou ne codent pas – leur information génétique directement dans la création de protéines, qui remplissent alors une fonction biologique connue. Par conséquent, ce qui se passe réellement biologiquement dans ces régions “non codantes” reste pour la plupart inconnu.
“Nous voulions savoir ce qui se passait dans ces régions”, a déclaré Won. “Nous avons donc développé Hi-C couplé MAGMA (H-MAGMA), un outil de calcul pour nous aider à mieux comprendre ce que nous voyons dans les études à l’échelle du génome.”
Dans une publication précédente, le laboratoire de Won a montré comment l’application de H-MAGMA aux troubles cérébraux identifie leurs gènes associés et décrit leur biologie sous-jacente. Et pour cet article actuel, son laboratoire a étendu l’outil au tabagisme et à la consommation d’alcool.
Ils ont développé des cadres H-MAGMA à partir de neurones dopaminergiques et de neurones corticaux – des types de cellules cérébrales que les chercheurs ont longtemps impliqués dans la consommation de substances. En se concentrant sur ces deux types de cellules, l’équipe de Won – dirigée par Sey, un HHMI Gilliam Fellow – a appliqué H-MAGMA aux découvertes de GWAS liées à la lourdeur du tabagisme, à la dépendance à la nicotine, à la consommation problématique d’alcool et à la lourdeur de la consommation d’alcool pour identifier les gènes associés à chaque trait.
Les gènes associés à la consommation d’alcool et au tabagisme étaient également associés à d’autres types de substances, comme la morphine et la cocaïne. Alors que la crise des opioïdes a causé un fardeau social préjudiciable, des GWAS bien puissants sur la consommation de cocaïne et d’opioïdes ne sont pas actuellement disponibles. L’équipe de Won a donc cherché à déterminer si les gènes associés à la consommation d’alcool et au tabagisme peuvent révéler la génétique sous-jacente au comportement général de dépendance, des découvertes génétiques qui pourraient être étendues à d’autres substances d’abus.
“Nos analyses ont montré que l’expression des gènes partagés entre le tabagisme et les traits de consommation d’alcool peut être modifiée par d’autres types de substances telles que la cocaïne”, a déclaré Won. “En caractérisant la fonction biologique de ces gènes, nous serons en mesure d’identifier les mécanismes biologiques sous-jacents à la dépendance, qui pourraient être généralisés à diverses formes de troubles liés à l’usage de substances.”
En plus des différents types de neurones excitateurs, l’équipe de Won a également identifié d’autres types de cellules, notamment les neurones glutamatergiques corticaux, dopaminergiques du mésencéphale, GABAergiques et sérotoninergiques associés aux gènes à risque.
Avec ces découvertes en main, il est maintenant possible pour les chercheurs de l’UNC et d’autres d’étudier les molécules qui rendent la dépendance beaucoup moins probable.
Cette recherche a été financée par des subventions du National Institute on Drug Abuse (R21DA051921, U01DA048279); l’Institut national de la santé mentale (R00MH113823, DP2MH122403) ; le NARSAD Young Investigator Award de la Brain and Behavior Research Foundation ; le programme de bourses de recherche pour les diplômés de la National Science Foundation (DGE-1650116); l’Université de Caroline du Nord à Chapel Hill ; la bourse James H. Gilliam du Howard Hughes Medical Institute pour le programme d’études avancées; et l’Institut national des sciences médicales générales (5T32GM067553).
