Les cellules immunitaires qui se souviennent de l’inflammation pourraient offrir des cibles de traitement pour l’athérosclérose

La plupart des événements cardiovasculaires commencent par l’athérosclérose, une maladie dans laquelle l’inflammation et les dépôts graisseux provoquent un rétrécissement et un raidissement des artères. Ces dépôts, ou plaques, s’accumulent au fil des années. Lorsqu’ils se délogent et se déplacent vers des vaisseaux plus petits, ils peuvent bloquer le flux sanguin vers les organes vitaux, provoquant des crises cardiaques et des accidents vasculaires cérébraux.

Bien que de nombreux facteurs contribuant à l’athérosclérose, y compris l’hypercholestérolémie et l’hypertension, soient bien compris, les traiter n’élimine pas le risque de développer la maladie. « Les médicaments hypolipidémiants ne réduisent le risque de maladie cardiovasculaire que d’environ 35 %, il y a donc cet énorme écart de choses que nous ne traitons pas », explique Esther Lutgens, qui étudie l’immunologie vasculaire à l’Université d’Amsterdam. Au cours des dernières décennies, dit-elle, les chercheurs ont appris que lutter contre l’inflammation pourrait être un moyen de combler cette lacune. Après tout, les maladies cardiovasculaires sont plus fréquentes chez les personnes atteintes de maladies inflammatoires chroniques telles que la polyarthrite rhumatoïde et les infections chroniques des gencives.

Aujourd’hui, un type de mémoire immunitaire, appelé immunité entraînée, offre aux chercheurs un mécanisme biologique pour expliquer certains de ces liens, tout en suggérant de nouvelles cibles médicamenteuses.

L’immunité entraînée se produit dans les cellules immunitaires innées. Ces cellules ne forment pas une mémoire au sens classique du terme, en fabriquant des protéines réceptrices qui se lient à des agents pathogènes spécifiques. Au lieu de cela, ils se souviennent des expositions précédentes grâce à des modifications de leurs gènes et de leur métabolisme. “Lorsque ces cellules rencontrent un stimulus à l’avenir, qu’il soit lié ou non à l’original, elles peuvent répondre plus rapidement et plus fort”, explique George Hajishengallis, immunologiste à l’Université de Pennsylvanie à Philadelphie.

Les chercheurs ont montré que les agents pathogènes, les hormones de stress et le cholestérol peuvent tous entraîner des cellules immunitaires connues pour jouer un rôle majeur dans l’athérosclérose. Maintenant, ils testent si l’immunité entraînée pourrait être un lien mécanique entre les maladies inflammatoires et l’athérosclérose. “Cela donne vraiment un mécanisme qui peut expliquer certaines des découvertes précédentes sur la façon dont les facteurs de risque conduisent à un effet à long terme dans l’athérosclérose. Et un cadre très intéressant qui pourra être utilisé à l’avenir pour développer de nouveaux médicaments », déclare Niels Riksen, spécialiste en médecine vasculaire à l’Université Radboud de Nijmegen, aux Pays-Bas.

Formé à enflammer

Riksen travaille en étroite collaboration avec l’équipe de chercheurs de Radboud qui a initialement décrit l’immunité entraînée il y a dix ans¹. Ils ont découvert que l’exposition à certains champignons ou bactéries poussait les cellules immunitaires innées, y compris les monocytes et les macrophages, à acquérir des marques épigénétiques sur leurs histones – des modifications des protéines qui enroulent et stockent l’ADN, mais qui n’impliquent pas d’altérations du code ADN sous-jacent. Ces modifications ont permis aux cellules d’accéder rapidement aux gènes clés impliqués dans l’inflammation et le métabolisme et de déclencher des réponses immunitaires rapides et accrues à tout stimulus ultérieur.

Une décennie de travail a depuis montré comment une immunité entraînée protège les cellules, les animaux et les personnes contre les infections. Mais dès le début, Riksen a soupçonné que ce phénomène pourrait ne pas être bénéfique sans équivoque. Après tout, les monocytes et les macrophages exacerbent l’athérosclérose. Lorsque les monocytes rencontrent une plaque d’athérosclérose sur le côté d’un vaisseau sanguin, ils se transforment en macrophages et libèrent des molécules incitant l’inflammation appelées cytokines. Les macrophages libèrent également des enzymes qui rongent les protéines et provoquent l’effritement des plaques en morceaux qui peuvent bloquer la circulation sanguine. Dans ce contexte, pensait Riksen, les monocytes ou macrophages entraînés hyper-réactifs pourraient être nocifs.

En 2012, Riksen a engagé Siroon Bekkering, alors étudiant diplômé, immunologiste à Radboud, pour rechercher des liens entre l’immunité entraînée et l’athérosclérose. Bekkering a commencé par doser les monocytes humains avec deux types de cholestérol : les lipoprotéines de basse densité (LDL), souvent appelées « mauvais » cholestérol, et sa forme oxydée, l’oxLDL. Elle a découvert que les oxLDL induisaient des changements épigénétiques qui permettaient aux cellules de fabriquer plus de cytokines après avoir été exposées à un composé déclencheur immunitaire sans rapport. C’est-à-dire que le cholestérol pourrait induire une immunité entraînée, au moins dans les cellules².

Pour tester cela chez l’homme, l’équipe a analysé les monocytes de 20 personnes atteintes d’athérosclérose sévère³. Les cellules présentaient toutes les caractéristiques d’une immunité entraînée, notamment des réponses cytokiniques accrues, des changements épigénétiques et des altérations des gènes liés au métabolisme. Une étude publiée par un autre groupe la même année a rapporté des résultats similaires⁴.

Les morceaux se mettaient en place. Riksen dit que certaines des preuves les plus directes proviennent de l’étude de personnes atteintes d’hypercholestérolémie familiale, une maladie génétique provoquant des niveaux élevés de cholestérol sanguin. Bekkering a découvert que les monocytes de 25 personnes atteintes de cette maladie présentaient des caractéristiques révélatrices de l’entraînement qui persistaient pendant trois mois après avoir commencé à prendre des médicaments hypocholestérolémiants appelés statines.⁵. La maladie augmente le risque de maladie cardiovasculaire, et ce risque ne disparaît pas complètement avec les statines. Riksen dit qu’il est possible qu’une immunité entraînée maintienne l’inflammation longtemps après le début du traitement. L’équipe suit les participants à l’étude dans l’espoir de savoir si l’immunité entraînée peut être inversée ou prévenue.

Héritage inflammatoire

Les monocytes ne circulent que quelques jours avant d’être éliminés du corps et remplacés. Ainsi, pour que l’immunité entraînée dure des mois, elle doit également affecter les cellules souches précurseurs des monocytes dans la moelle osseuse. Au cours des dernières années, des recherches sur des souris et des humains ont montré que le vaccin contre la tuberculose induit une immunité entraînée dans les cellules souches de la moelle osseuse qui dure au moins un an.

L’année dernière, l’équipe de Riksen a trouvé des preuves que la même chose pourrait être vraie pour la maladie coronarienne. Les chercheurs ont analysé des échantillons de moelle osseuse de 13 personnes atteintes d’athérosclérose sévère et ont découvert que certains gènes inflammatoires étaient plus actifs dans les cellules souches précurseurs des monocytes de ces 13 personnes que dans celles de témoins sains.⁶. Ils ont également découvert des changements dans le métabolisme des cellules souches compatibles avec une immunité entraînée. L’équipe examine maintenant les modifications des histones des cellules.

Le concept selon lequel l’immunité entraînée pourrait affecter les cellules souches offre une toile de fond convaincante pour les liens entre l’athérosclérose et les affections inflammatoires, telles que les maladies chroniques des gencives et la polyarthrite rhumatoïde. Les cytokines produites à la suite de ces conditions peuvent facilement atteindre la moelle osseuse, dit Hajishengallis, entraînant théoriquement un approvisionnement de longue durée de monocytes entraînés qui peuvent contribuer à l’inflammation n’importe où dans le corps.

« C’est un concept doté d’un grand pouvoir explicatif », déclare Hajishengallis. Bien que les scientifiques aient déjà fait bon nombre des observations clés qui indiquent une immunité entraînée, « nous ne savions pas comment relier les points », dit-il. L’équipe de Hajishengallis teste actuellement si la parodontite, une infection grave des gencives et de la mâchoire, peut induire une immunité entraînée et contribuer à l’athérosclérose chez la souris.

Une immunité entraînée pourrait également expliquer pourquoi une inflammation passée augmente le risque de maladie cardiaque. David Burgner, spécialiste des maladies infectieuses pédiatriques au Murdoch Children’s Research Institute à Melbourne, en Australie, a découvert, dans de grandes études prospectives, que les infections graves tôt dans la vie augmentent le risque d’athérosclérose plus tard. Rencontrer Bekkering lors d’une conférence en 2016, dit-il, c’était comme trouver les pièces manquantes d’un puzzle.

Burgner et Bekkering ont uni leurs forces pour rechercher des signes d’immunité entraînée à la suite d’une inflammation dans l’utérus et au début de la vie. Jusqu’à 70 % des naissances prématurées impliquent une infection des membranes entourant le fœtus, appelée chorioamnionite. Les chercheurs ont imité cela chez des souris ayant une prédisposition génétique à l’athérosclérose et ont découvert que celles qui avaient subi une inflammation avant et après la naissance avaient des plaques athéroscléreuses beaucoup plus grandes à l’âge adulte.⁷. Ils recherchent maintenant des marqueurs d’immunité entraînée dans des cellules immunitaires innées à partir de sang de cordon ombilical donné par des mères atteintes de chorioamnionite qui ont accouché prématurément.

Burgner mène également plusieurs études pour examiner comment l’infection s’intègre dans le tableau plus large de l’athérosclérose et du risque de maladie cardiaque. «Je soupçonne que bon nombre de ces facteurs de risque traditionnels sont affectés par l’inflammation, et la quantité d’inflammation qu’ils génèrent sera un héritage de ce qui s’est passé auparavant», dit-il. “Je soupçonne que beaucoup de cela au début de la vie est une infection.”

Désentraînement cellulaire

Alors que les chercheurs définissent la biologie derrière l’immunité entraînée, ils découvrent également des cibles médicamenteuses potentielles. Dans les études de vaccination et d’infection, l’immunité entraînée peut être prévenue en bloquant des modifications spécifiques des histones ou des enzymes impliquées dans le métabolisme du glucose. L’équipe de Riksen teste certaines de ces approches dans des modèles murins d’athérosclérose. Cependant, étant donné que toutes les cellules utilisent la glycolyse et modifient les histones, les chercheurs recherchent également des moyens de cibler ces processus spécifiquement dans les monocytes et leurs précurseurs.

Willem Mulder, un ingénieur biomédical qui a déménagé son laboratoire à Radboud en janvier, travaille avec des nanoparticules constituées principalement de lipoprotéines qui sont facilement englouties par les monocytes et les macrophages, et pourraient être utilisées pour transporter des médicaments. En 2019, Mulder a cofondé la société de biotechnologie Trained Therapeutix Discovery au Luxembourg pour développer ces nanobiologiques à utiliser contre l’immunité entraînée.

Certains des composés qui semblent prometteurs pour bloquer l’immunité entraînée comprennent des inhibiteurs qui réduisent l’interleukine-1β, une cytokine connue pour jouer un rôle dans les maladies cardiovasculaires, ainsi que des médicaments déjà utilisés pour les maladies cardiovasculaires et d’autres affections, par exemple les statines et la metformine. .

Jusqu’à présent, la société s’est concentrée sur l’utilisation des particules pour délivrer des médicaments qui améliorent ou bloquent l’immunité entraînée dans le cancer ou après des greffes d’organes, mais il dit que la même technologie peut être adaptée pour les maladies cardiovasculaires. Il prédit que son plus grand impact viendra lorsqu’il sera utilisé après une crise cardiaque, un accident vasculaire cérébral ou une infection grave pour empêcher l’immunité entraînée et ainsi réduire le risque d’événements cardiaques futurs. En collaboration avec l’Institut national américain des allergies et des maladies infectieuses, l’équipe de Mulder teste actuellement si les médicaments qui empêchent l’immunité entraînée peuvent réduire le risque d’événements cardiaques après une infection par le virus SARS-CoV2 chez des singes macaques rhésus présentant un taux de cholestérol élevé.

Les médicaments qui empêchent l’entraînement immunitaire ne l’inverseront pas nécessairement, dit Bekkering. En effet, son étude impliquant des personnes atteintes d’hypercholestérolémie suggère que les statines ne peuvent pas annuler l’entraînement dans les cellules humaines. Il y a des indices que d’autres interventions pourraient annuler l’immunité entraînée. Dans une étude⁸, Riksen et ses collègues ont organisé un programme de 16 semaines qui encourageait les personnes de 55 ans ou plus à augmenter leur activité physique. Lorsqu’ils ont testé les monocytes des participants en laboratoire à la fin du programme, l’équipe a découvert que les cellules produisaient des niveaux de cytokines plus faibles qu’auparavant. Cependant, l’étude était petite – seulement 16 personnes – et l’équipe teste toujours si l’intervention a modifié les changements épigénétiques ou d’autres signes d’immunité entraînée.

Que l’objectif soit la prévention ou l’inversion, l’immunité entraînée permet de nouvelles approches. “Je pense qu’il y a tout un domaine d’étude des médicaments ouvert pour vraiment s’attaquer à cette perspective d’immunité entraînée dans l’athérosclérose”, a déclaré Lutgens. Le pronostic prometteur est que cette branche du système immunitaire pourrait être dépouillée de ses effets potentiellement nocifs sans perdre tous les avantages qu’elle apporte.

Cet article fait partie de Nature Outlook : Heart health, un supplément éditorial indépendant produit avec le soutien financier de tiers. À propos de ce contenu.

Les références

1. Netea, MG, Quintin, J. & Van der Meer, JWM Microbe hôte cellulaire 9, 355-361 (2011).

2. Bekkering, S. et al. Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. 34, 1731-1738 (2014).

3. Bekkering, S. et al. Athérosclérose 254, 228-236 (2016).

4. Shiraï, T. et al. J. Exp. Méd. 213, 337-354 (2016).

5. Bekkering, S. et al. Cellule métab. 30, 1–2 (2019).

6. Noz, député et al. eLife 9, e60939 (2020).

7. Bekkering, S. et al. Clin. Sci. 133, 1185-1196 (2019).

8. Noz, M. et al. Confiture. Cœur Assoc. 8, e013764 (2019).