Que signifie vraiment la « protection » contre le COVID ?

Plus de deux ans après le début de la pandémie de COVID-19, les scientifiques se posent encore une question fondamentale : y a-t-il quelque chose qu’ils pourraient mesurer pour savoir si les gens sont protégés ?

Les chercheurs appellent ces mesures des «corrélats de protection» – des indicateurs qu’une personne est peu susceptible de tomber gravement malade si elle est infectée par un agent pathogène tel que le SRAS-CoV-2, le virus qui cause le COVID-19.

Jusqu’à présent, les données se sont fortement concentrées sur un seul paramètre : les anticorps neutralisants. Ces protéines spécialisées, produites par les globules blancs appelés lymphocytes B après que les personnes sont infectées ou vaccinées, aident à se défendre contre les maladies futures en bloquant l’entrée virale dans les cellules.

Cette protection est de courte durée. Les niveaux d’anticorps commencent à baisser en quelques mois. Pourtant, “nous ne voyons pas les hospitalisations augmenter aussi vite que les anticorps diminuent”, déclare l’immunologiste E. John Wherry de l’Université de Pennsylvanie. « Alors, qu’est-ce qui donne ? »

Selon lui et d’autres experts, une source clé de protection pour les personnes précédemment infectées sont les cellules T mémoire. Ces cellules immunitaires durables n’empêchent pas nécessairement l’infection, mais empêchent les symptômes bénins de s’aggraver. Ils accomplissent cela en reconnaissant des morceaux d’un virus ou d’autres envahisseurs et en activant des processus qui aident d’autres cellules immunitaires ou détruisent les cellules infectées.

Compte tenu de leur persistance, les niveaux de lymphocytes T mesurés chez un grand nombre de personnes après une infection ou une vaccination pourraient aider à déterminer un corrélat de protection. En fait, le 21 avril, Wherry et des dizaines d’autres chercheurs, médecins et représentants de la biotechnologie ont envoyé une lettre à la Food and Drug Administration des États-Unis exhortant l’agence à surveiller l’abondance des lymphocytes T– parallèlement aux niveaux d’anticorps – pour mieux évaluer l’immunité au niveau de la ville, de l’état ou du pays afin de déterminer l’efficacité des nouveaux vaccins en cours d’examen par les régulateurs.

“Le besoin de nombreuses doses n’est pas pratique au niveau de la population. Nous avons besoin de vaccins qui offrent une protection plus large et durent plus longtemps, et il y a un travail important à faire », a déclaré Ofer Levy, l’un des signataires de la lettre, lors d’un récent point de presse de la Harvard Medical School. Levy dirige le programme de vaccins de précision à l’hôpital pour enfants de Boston et siège au comité consultatif sur les vaccins et les produits biologiques apparentés (VRBPAC) de la FDA.

Contrairement aux anticorps neutralisants, les lymphocytes T reconnaissent un large éventail de cibles sur le virus. Alors que les anticorps se fixent à de petits fragments d’une seule protéine – les “pointes” saillantes à la surface des cellules SARS-CoV-2-T détectent non seulement des extraits de pointe, mais un large éventail d’autres protéines virales. Chaque segment est présenté à la surface cellulaire par un ensemble de molécules d’échafaudage appelées antigènes leucocytaires humains (HLA) qui diffèrent d’un individu à l’autre. (Le typage HLA est utilisé pour faire correspondre les patients et les donneurs pour les greffes de sang ou de moelle.)

En conséquence, les cellules T de chaque personne “voient” les segments de protéines de pointe différemment parce que différentes protéines d’échafaudage les retiennent, explique Brianne Barker, immunologiste à l’Université Drew. L’un des avantages de ce processus d’échafaudage est qu’il rend les cellules T moins vulnérables à l’évolution virale. Même si certains des fragments de protéines virales ciblés par les lymphocytes T ont évolué pour échapper aux attaques immunitaires, d’autres restent inchangés en tant que cibles. Lorsqu’un virus est transmis à quelqu’un d’autre, ses lymphocytes T peuvent s’en prendre à ces fragments non mutés. “Si le virus essaie d’échapper à vos cellules T et se transmet ensuite à moi, toute cette évasion et toute cette évolution qu’il a faites ne sont pas utiles car mon système immunitaire montre une cible différente”, déclare Barker. “Il est vraiment difficile pour un virus d’évoluer autour des cellules T.”

La recherche le confirme. Dans une étude décrite dans un article de January Cell, des scientifiques du La Jolla Institute for Immunology ont analysé le sang de 96 adultes à différents moments après avoir reçu un vaccin COVID. Six mois après la vaccination, les niveaux d’anticorps neutralisants avaient considérablement chuté, tandis que les réponses des lymphocytes T restaient fortes même contre Omicron.

De plus, dans une autre étude, les gens ont montré des preuves d’une mémoire des cellules T de haute qualité, quel que soit le nombre de fois qu’ils ont été exposés au virus par vaccination ou infection. Et les lymphocytes T n’ont pas succombé à «l’épuisement» – un état dysfonctionnel qui peut survenir avec une stimulation chronique et que certains scientifiques craignaient de survenir avec des vaccinations répétées. Ces résultats ont été publiés le 5 avril dans Immunologie naturelle.

Pourtant, il est nécessaire de mettre davantage l’accent sur la recherche sur les cellules T car, malgré tout ce qui a été démontré jusqu’à présent, peu d’études ont directement prouvé que les cellules T aident à protéger contre le COVID. “Nous pensons tous qu’ils le sont, mais c’est en fait très difficile à montrer”, déclare Paul Thomas, immunologiste au St. Jude Children’s Research Hospital de Memphis, Tennessee, qui a dirigé l’étude. Immunologie naturelle rechercher.

Dans une étude, des scientifiques ont prélevé du plasma sanguin sur un ensemble de macaques qu’ils avaient infectés par le SRAS-CoV-2 et ont découvert que l’infusion de plasma à des animaux naïfs les aidait à résister à une infection ultérieure. Si les chercheurs éliminaient les lymphocytes T du plasma avant le transfert, ces receveurs s’en sortaient moins bien. Les preuves de lymphocytes T protecteurs proviennent également de petites études sur l’homme dans lesquelles des patients cancéreux présentant une réponse anticorps altérée avaient de meilleurs taux de survie s’ils avaient un plus grand nombre de lymphocytes T.

Mais les immunologistes ont encore besoin de plus de réponses. Si les lymphocytes T mémoire contribuent à la protection immunitaire, combien de temps restent-ils dans le sang ? Combien en faut-il pour éviter une maladie grave ? “Nous ne connaissons pas les réponses à aucune de ces questions car nous ne mesurons pas les lymphocytes T mémoire à grande échelle chez suffisamment de patients”, déclare Wherry.

Même en l’absence de surveillance à grande échelle, les chercheurs ont étudié les lymphocytes T des patients tout au long de la pandémie. Le laboratoire de Wherry, par exemple, a effectué des analyses approfondies des réponses immunitaires chez 60 à 80 personnes vaccinées pendant plus d’un an, mais seule une poignée d’entre elles ont contracté des infections percées. Les données sont intrigantes, mais il n’y a “aucune puissance statistique pour savoir s’ils ont été infectés parce que leurs cellules T étaient faibles ou parce qu’ils adoptaient des comportements à haut risque comme aller dans des bars tous les soirs”, dit-il.

Pour obtenir ces réponses, il faudrait suivre des milliers à des dizaines de milliers de personnes, dit Wherry. Avec cette cohorte plus importante, les analyses de chaque personne pourraient être beaucoup plus simples – les chercheurs pourraient découvrir combien de cellules T spécifiques au SRAS-CoV-2 possèdent et où elles se situent dans une gamme de mesures de cellules T.

Un défi majeur pour aller de l’avant est technique : les lymphocytes T sont beaucoup plus difficiles à étudier que les anticorps. Des tests standardisés peuvent mesurer les anticorps spécifiques du SRAS-CoV-2 dans des dizaines de milliers d’échantillons de sang par jour, et le processus peut être automatisé avec des robots. Les cellules T doivent d’abord être purifiées à partir d’échantillons de sang – une procédure nécessitant plusieurs heures de travail par un technicien de laboratoire – suivies de la culture des cellules, de leur stimulation avec des peptides SARS-CoV-2 et de la mesure des molécules sécrétées. Les protocoles de lymphocytes T “sont beaucoup plus impliqués”, explique John Altman, immunologiste à l’Université Emory. Faire les analyses à grande échelle “serait extrêmement coûteux, laborieux et difficile à contrôler et à standardiser sur différents sites”.

La principale motivation pour mesurer les réponses des lymphocytes T “est de guider la prise de décision pour améliorer les vaccins”, explique Altman. « Nous n’avons pas besoin des données pour nous donner de meilleures idées sur ce qu’il faut faire. Nous avons déjà des idées raisonnables sur ce qu’il faut faire, et nous devrions simplement les faire. Dans un Immunologie naturelle commentaire le mois dernier, Altman a proposé de renforcer la mémoire immunitaire en élargissant le nombre de cibles potentielles du SRAS-CoV-2 que le système immunitaire est sur le point de combattre. Cela pourrait être fait en incluant des antigènes supplémentaires sans pointe dans les futures formulations de vaccins pour stimuler une réponse immunitaire – une stratégie déjà mise en œuvre avec les vaccins peptidiques à amorçage des lymphocytes T.

Les chercheurs travaillent en fait à un processus de test des lymphocytes T rationalisé. La mesure des lymphocytes T est difficile, dit Wherry, mais il a élucidé plusieurs nouvelles approches dans un rapport du 24 mars Sciences Immunologie article point de vue. L’un est un test qui contournerait les purifications et manipulations cellulaires laborieuses en détectant les cellules T activées dans des échantillons de sang injectés dans des tubes prémélangés avec des morceaux de protéines SARS-CoV-2. Une autre approche, qui est plus coûteuse mais pourrait être étendue plus facilement, utilise le séquençage de l’ADN pour détecter les cellules T spécifiques du SRAS-CoV-2 dans des échantillons de sang total plutôt que les méthodes plus lourdes qui mesurent les molécules sécrétées par les cellules T purifiées dans des tubes ou vaisselle.

La lettre à la FDA a reçu une “réponse énorme” de la part de nombreuses personnes qui ont convenu que les mesures des lymphocytes T devraient être essentielles pour les futures études sur les vaccins, dit Wherry. “C’était l’un des types de réponses les plus homogènes que j’ai vus pour quoi que ce soit, étant donné à quel point nous sommes polarisés ces jours-ci. Je pense qu’il y a un certain élan.