Les mutations génétiques associées aux dégénérescences rétiniennes héréditaires (DRH) ne se traduisent par la maladie que dans moins d’un tiers des cas, selon une étude américaine qui remet en question les fondements de la génétique des maladies rares. Ces découvertes pourraient avoir des conséquences importantes sur la manière dont les tests génétiques sont utilisés et sur le développement de futurs traitements.
Publiée dans le Journal américain de génétique humaine, cette recherche s’appuie sur l’analyse de vastes bases de données génétiques publiques. Les scientifiques ont constaté que seulement 28,1 % des personnes porteuses de variantes génétiques connues pour causer des DRH présentaient effectivement des signes de la maladie.
Depuis plus d’un siècle, la génétique des maladies rares s’appuie sur le modèle mendélien, qui postule que ces affections sont généralement causées par une seule mutation dans un gène spécifique. Les dégénérescences rétiniennes héréditaires, qui constituent une cause majeure de cécité légale chez les adultes actifs, étaient considérées comme un exemple typique de ce modèle monogénique.
« Notre étude montre que le nombre de personnes dans la population générale porteuses de variantes génétiques liées aux troubles de la rétine est bien plus élevé qu’on ne le pensait, et que la probabilité que ces gènes se manifestent par la maladie est beaucoup plus faible qu’on ne l’imaginait », explique Eric Pierce, auteur principal de l’étude, directeur de l’Institut de génomique oculaire du Mass Eye and Ear et professeur à la Harvard Medical School. « Ces résultats sont surprenants et suggèrent qu’il est temps de revoir le paradigme traditionnel des maladies mendéliennes. »
Les chercheurs soulignent que les études génétiques menées en clinique ont tendance à inclure des patients déjà diagnostiqués, ce qui peut fausser les estimations de la pénétrance d’une maladie. Ce biais de sélection favorise l’identification des variantes génétiques les plus fortement associées à la maladie, et des profils génétiques plus sensibles.
Pour contourner ce problème, l’équipe de Mass Eye and Ear a analysé les données de deux grandes biobanques : le programme de recherche All of Us (AoU) des National Institutes of Health (NIH) et la biobanque du Royaume-Uni (UKB). Ils ont identifié 167 variantes pathogènes dans 33 gènes connus pour être impliqués dans les DRH, puis ont examiné les données de 317 964 participants à l’AoU.
Parmi les 481 individus présentant des génotypes compatibles avec une DRH, seulement 9,4 % avaient reçu un diagnostic de la maladie, basé sur les codes de classification internationale des maladies (CIM) figurant dans leurs dossiers médicaux électroniques. En utilisant un ensemble plus large de codes CIM, incluant d’autres affections rétiniennes et pertes de vision, ce chiffre est monté à 28,1 %.
Pour valider ces résultats, les chercheurs ont utilisé les données de l’UKB, qui comportaient des images rétiniennes d’environ 100 000 participants. Ils ont constaté que 16,1 % à 27,9 % des individus porteurs de variantes associées à la DRH présentaient des signes de la maladie, ce qui correspondait étroitement aux estimations obtenues à partir des données de l’AoU.
L’étude n’a pas révélé de facteurs démographiques, de comportements (comme le tabagisme) ou de comorbidités qui pourraient prédire la pénétrance de la maladie. Cela suggère que d’autres facteurs, génétiques ou environnementaux, sont nécessaires pour que les mutations se traduisent par une DRH.
Ces découvertes pourraient influencer la manière dont les tests génétiques sont utilisés en pratique clinique et guider le développement de nouvelles thérapies, non seulement pour les DRH, mais aussi pour d’autres maladies génétiques rares. Une approche similaire a déjà porté ses fruits dans le cas de l’hypercholestérolémie familiale.
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