Publié le 5 novembre 2025 à 09h12. Des chercheurs de Weill Cornell Medicine ont identifié une source précise de radicaux libres dans le cerveau qui pourrait jouer un rôle clé dans le développement de la démence, ouvrant la voie à de nouvelles stratégies thérapeutiques.
- Une équipe de recherche a découvert que les astrocytes, des cellules cérébrales non neuronales, produisent des radicaux libres qui contribuent à l’inflammation cérébrale et aux dommages neuronaux.
- Le blocage de la production de ces radicaux libres, au niveau d’un site spécifique des mitochondries, s’est avéré protecteur pour les neurones dans des modèles animaux.
- De nouvelles molécules, appelées S3QEL, ont montré des résultats prometteurs en réduisant l’inflammation et en améliorant la survie des souris atteintes de démence frontotemporale.
Les radicaux libres, des molécules instables produites lors du métabolisme cellulaire, sont depuis longtemps suspectés de jouer un rôle dans les maladies neurodégénératives telles que la maladie d’Alzheimer et la démence frontotemporale. Cependant, les tentatives d’utilisation d’antioxydants pour neutraliser ces radicaux libres se sont généralement soldées par des échecs en essais cliniques. Cette nouvelle étude, publiée le 4 novembre dans la revue Nature Metabolism, propose une explication possible à ces échecs et ouvre une nouvelle voie de recherche.
L’équipe de Weill Cornell Medicine s’est concentrée sur les mitochondries, les centrales énergétiques des cellules, qui produisent naturellement des espèces réactives de l’oxygène (ERO) lors de la production d’énergie. À faibles concentrations, ces ERO sont essentielles au fonctionnement cellulaire, mais un excès peut être nocif. Les chercheurs ont découvert que la production excessive d’ERO n’était pas due aux neurones eux-mêmes, mais aux astrocytes, des cellules de soutien du cerveau.
« Nous pouvons désormais cibler des mécanismes spécifiques et identifier les sites exacts pertinents pour la maladie », explique la Dre Anna Orr, professeure agrégée Nan et Stephen Swid de recherche sur la démence frontotemporale à l’Institut de recherche sur le cerveau et l’esprit de la famille Feil et membre de l’ Institut de recherche sur la maladie d’Alzheimer Appel de Weill Cornell, et co-dirigeante de cette recherche.
Les chercheurs ont identifié le complexe III, un site spécifique du métabolisme oxydatif mitochondrial, comme un point de production important d’ERO. Ils ont ensuite développé une plateforme de découverte de médicaments pour identifier des molécules capables de supprimer sélectivement la production d’ERO à ce niveau, sans perturber les autres fonctions mitochondriales. Ces molécules, appelées S3QEL (« séquelles »), ont montré des résultats prometteurs en laboratoire.
« J’ai développé une plateforme unique de découverte de médicaments pour identifier des molécules qui suppriment précisément la production d’ERO à partir de sites singuliers dans les mitochondries sans perturber les autres fonctions mitochondriales », a déclaré le Dr Adam Orr, professeur adjoint de recherche en neurosciences au Feil Family Brain and Mind Research Institute de Weill Cornell, et co-dirigeant de l’étude.
Des expériences ont montré que l’exposition des astrocytes à des facteurs liés à la maladie, tels que des molécules neuroinflammatoires ou la bêta-amyloïde (une protéine associée à la maladie d’Alzheimer), augmentait la production d’ERO. Les S3QEL ont permis de réduire significativement cette augmentation, tandis que le blocage d’autres sources d’ERO s’est avéré inefficace.
Dans un modèle murin de démence frontotemporale, l’administration de S3QEL a réduit l’activation des astrocytes, atténué les gènes associés à l’inflammation et diminué une modification de la protéine tau, une caractéristique de la démence. Le traitement a également prolongé la durée de vie des souris et a été bien toléré, sans effets secondaires apparents.
« La précision de ces mécanismes n’avait pas été appréciée auparavant, surtout pas dans les cellules cérébrales », souligne la Dre Orr. « Cela suggère un processus très nuancé dans lequel des déclencheurs spécifiques incitent les ERO provenant de sites mitochondriaux spécifiques à affecter des cibles spécifiques. »
L’équipe de recherche travaille désormais avec le Dr Subhash Sinha, professeur de recherche en neurosciences, pour développer ces composés en de véritables médicaments. Ils prévoient également d’explorer comment les facteurs liés à la maladie influencent la production d’ERO dans le cerveau et d’étudier l’impact des gènes associés au risque de maladies neurodégénératives sur la génération d’ERO.
« L’étude a vraiment changé notre vision des radicaux libres et a ouvert de nombreuses nouvelles voies de recherche », conclut le Dr Adam Orr. Les résultats de cette recherche sont mis en évidence dans un article de synthèse publié dans Nature Metabolism.
Référence : Barnett D, Zimmer TS, Booraem C et al. ROS derived from mitochondrial complex III amplify immunometabolic shifts in astrocytes and drive dementia pathology. Nat Metab. 2025. doi: 10.1038/s42255-025-01390-y
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