Publié le 11 novembre 2025. Une collaboration américano-britannique révèle que les gènes capables de produire plusieurs protéines jouent un rôle insoupçonné dans les maladies rares, ouvrant de nouvelles pistes pour le diagnostic et le traitement.
Des chercheurs du Whitehead Institute et du Boston Children’s Hospital ont mis en évidence l’importance de considérer la capacité de certains gènes à coder pour plusieurs protéines lorsqu’il s’agit de comprendre les causes de maladies rares atypiques. Cette approche novatrice pourrait permettre d’identifier des mutations génétiques jusqu’ici négligées.
L’étude, publiée dans la revue Molecular Cell, remet en question une conception courante en génétique : l’idée que chaque gène ne code que pour une seule protéine. Iain Cheeseman, du Whitehead Institute, et ses collaborateurs démontrent que la plupart des gènes sont en réalité polyvalents, produisant plusieurs versions de protéines.
Selon eux, une mutation qui semble inoffensive car n’affectant pas la protéine “principale” d’un gène pourrait en réalité perturber la production d’une autre protéine codée par le même gène. Ils ont ainsi montré que des mutations impactant différentes protéines issues d’un même gène peuvent contribuer à la maladie de manière variable.
Les chercheurs ont d’abord étudié le mécanisme par lequel les cellules utilisent leur capacité à générer différentes versions de protéines à partir d’un même gène. Ils ont ensuite analysé comment les mutations affectant ces protéines contribuent au développement de maladies. En collaboration avec le Dr Mark Fleming, chef du service de pathologie au Boston Children’s Hospital, ils ont présenté deux cas cliniques de patients présentant des formes rares d’anémie, liées à des mutations affectant sélectivement l’une des deux protéines produites par le gène impliqué.
La production de différentes versions d’une protéine peut se faire de plusieurs manières, mais l’étude se concentre sur un processus spécifique qui se produit lors de la synthèse des protéines à partir du code génétique. Normalement, la synthèse débute avec un codon d’initiation et se termine avec un codon d’arrêt. Cependant, certains gènes possèdent plusieurs codons d’initiation. Si la machinerie cellulaire ignore le premier codon et en utilise un second, elle peut produire une version plus courte de la protéine. Inversement, elle peut parfois identifier une séquence ressemblant à un codon d’initiation plus tôt que prévu, synthétisant ainsi une version plus longue.
Ces événements pourraient être considérés comme des erreurs, mais les chercheurs soulignent qu’il s’agit d’un mécanisme biologique fondamental, présent chez toutes les espèces et conservé au cours de l’évolution pendant des millions d’années. Ils ont découvert que ce processus permet notamment d’envoyer différentes versions d’une protéine vers différentes parties de la cellule, grâce à des séquences agissant comme des “codes postaux” qui guident leur distribution.
L’objectif des chercheurs est désormais de sensibiliser les médecins à la prévalence des gènes codant pour plusieurs protéines, afin qu’ils puissent rechercher des mutations affectant ces différentes versions et contribuant potentiellement à la maladie. Ils soulignent que certaines mutations, comme celles affectant TRNT1 et ne supprimant que la version courte de la protéine, ne sont pas détectées par les outils de dépistage actuels.
Pour répondre à ce besoin, l’équipe de Cheeseman développe un nouvel outil de dépistage, appelé SwissIsoform, destiné aux cliniciens. Cet outil permettra d’identifier les mutations pertinentes affectant des versions spécifiques de protéines, y compris celles qui passeraient inaperçues avec les méthodes actuelles.
À long terme, les chercheurs espèrent que leurs découvertes contribueront à une meilleure compréhension des bases moléculaires des maladies et au développement de nouvelles thérapies géniques. Ils estiment qu’une meilleure compréhension des mécanismes cellulaires défaillants permettra de trouver des solutions plus efficaces.
« En tant que chercheur fondamental qui n’interagit normalement pas avec les patients, c’est très gratifiant de savoir que mon travail aide des personnes spécifiques. »
Iain Cheeseman, chercheur au Whitehead Institute
« Alors que mon laboratoire se concentre sur cette nouvelle approche, j’ai entendu de nombreuses histoires de personnes essayant de faire face à une maladie rare et d’obtenir des réponses, et cela nous a énormément motivés alors que nous travaillons à fournir de nouvelles informations sur la biologie de la maladie. »
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