Une molécule dérivée de la vitamine A pourrait saboter l’efficacité de certaines immunothérapies contre le cancer, révèlent des recherches menées à l’Université de Princeton. Ces travaux ouvrent la voie à de nouveaux médicaments capables de contrer cet effet immunosuppresseur et d’améliorer les traitements.
L’acide tout-trans rétinoïque, un métabolite de la vitamine A, affaiblit la capacité du système immunitaire à combattre les cellules cancéreuses, selon les études publiées dans les revues Immunology and Microbiology et iScience. Les chercheurs ont constaté que cette molécule peut même réduire l’efficacité des vaccins contre le cancer à base de cellules dendritiques, une approche prometteuse d’immunothérapie.
L’équipe dirigée par Yibin Kang, chercheur à l’Institut Ludwig pour la recherche sur le cancer de l’Université de Princeton, a découvert que l’acide rétinoïque, produit par les cellules dendritiques (CD) – des cellules immunitaires clés chargées d’activer les défenses de l’organisme – peut reprogrammer ces cellules pour qu’elles tolèrent les tumeurs. Cette tolérance immunitaire diminue considérablement l’efficacité des vaccins à base de cellules dendritiques.
« Nos résultats révèlent l’influence considérable de l’acide rétinoïque sur l’atténuation des réponses immunitaires essentielles dans la lutte contre le cancer », explique Kang. « En explorant ce phénomène, nous avons également surmonté un défi de longue date en pharmacologie en développant des inhibiteurs sûrs et sélectifs de la signalisation de l’acide rétinoïque et en démontrant leur potentiel en immunothérapie anticancéreuse. »
Les chercheurs ont mis au point un composé expérimental, baptisé KyA33, qui bloque la production d’acide rétinoïque dans les cellules cancéreuses et les cellules dendritiques. Les tests précliniques sur des animaux ont montré que KyA33 améliore les performances des vaccins à base de cellules dendritiques et pourrait même agir comme une immunothérapie anticancéreuse autonome.
Une deuxième étude, menée par Mark Esposito, a porté sur la conception de médicaments capables d’inhiber la production d’acide rétinoïque et de désactiver complètement la signalisation des rétinoïdes. Grâce à une combinaison de modélisation informatique et de criblage à grande échelle, l’équipe a développé KyA33, une avancée significative dans le ciblage d’une voie de signalisation qui avait résisté au développement de médicaments pendant des décennies.
L’acide rétinoïque est produit par une enzyme appelée ALDH1a3, souvent présente en grande quantité dans les cellules cancéreuses humaines. Une enzyme similaire, ALDH1a2, produit de l’acide rétinoïque dans certains sous-ensembles de cellules dendritiques. Une fois généré, l’acide rétinoïque active un récepteur à l’intérieur du noyau cellulaire, déclenchant une cascade de signalisation qui modifie l’activité des gènes.
Les chercheurs ont également constaté que l’acide rétinoïque affecte principalement l’environnement immunitaire autour des tumeurs plutôt que les cellules cancéreuses elles-mêmes. En pénétrant dans le microenvironnement tumoral, l’acide rétinoïque supprime les réponses immunitaires, notamment l’activité des cellules T qui ciblent normalement le cancer.
« Nous avons montré que ALDH1a3 est surexprimé dans divers cancers pour générer de l’acide rétinoïque, mais que les cellules cancéreuses perdent leur réactivité à la signalisation des récepteurs rétinoïdes, évitant ainsi ses effets antiprolifératifs ou différenciateurs potentiels », précise Esposito. « Ceci explique, en partie, le paradoxe des effets de la vitamine A sur la croissance du cancer. »
Yibin Kang et Mark Esposito ont fondé une société de biotechnologie, Kayothera, pour poursuivre le développement de ces inhibiteurs de l’ALDH1A et les soumettre à des essais cliniques. L’entreprise ambitionne de développer des traitements pour plusieurs maladies influencées par l’acide rétinoïque, notamment le cancer, le diabète et les maladies cardiovasculaires.
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