Une nouvelle vulnérabilité dans le cancer du poumon le plus courant vient d’être identifiée par des chercheurs, ouvrant la voie à des traitements potentiellement plus efficaces. L’étude révèle comment les cellules cancéreuses détournent le fonctionnement de cellules immunitaires clés pour alimenter leur croissance, une découverte qui pourrait permettre de combiner des médicaments existants pour de meilleurs résultats.
L’adénocarcinome du poumon, responsable de la majorité des décès liés au cancer aux États-Unis, se caractérise souvent par une mutation du récepteur du facteur de croissance épidermique (EGFR). Si l’EGFR non muté joue un rôle dans la réparation tissulaire, sa forme mutée favorise une prolifération cellulaire incontrôlée. Bien que des traitements existent, les patients développent fréquemment une résistance en quelques années. Cette impasse thérapeutique a motivé l’équipe du Salk Institute à explorer de nouvelles pistes.
Les chercheurs ont découvert que les cellules cancéreuses de l’adénocarcinome du poumon induit par l’EGFR manipulent les macrophages, des cellules immunitaires pulmonaires chargées d’éliminer les cellules endommagées et de maintenir l’équilibre des lipides essentiels à la respiration. Au lieu de les laisser exercer leur fonction protectrice, les cellules tumorales attirent les macrophages et modifient leur métabolisme pour les transformer en une source de carburant.
« Nous avons découvert une nouvelle façon dont les cellules cancéreuses du poumon manipulent leur environnement et les cellules qui les entourent pour stimuler leur propre croissance », explique Susan Kaech, professeure et directrice du Centre NOMIS d’immunobiologie et de pathogenèse microbienne au Salk Institute. « Dans ce cas, les cellules tumorales exploitent les macrophages présents dans les poumons, les remodelant pour leur fournir des nutriments, comme le cholestérol, et stimuler la croissance tumorale. »
Plus précisément, les cellules tumorales sécrètent un facteur de croissance appelé GM-CSF (facteur de stimulation des colonies de granulocytes et de macrophages), ce qui provoque la prolifération des macrophages et modifie leur métabolisme, entraînant une production excessive de lipides. Ces lipides sont ensuite utilisés par les cellules cancéreuses pour se renforcer et alimenter l’activité de l’EGFR, le moteur de leur croissance.
Les résultats, publiés le 25 janvier 2024 dans Discovery Cancer, suggèrent que la combinaison d’inhibiteurs de l’EGFR avec des statines – des médicaments couramment prescrits pour réduire le cholestérol – pourrait être une stratégie thérapeutique prometteuse. Les statines limiteraient la disponibilité du cholestérol, privant ainsi les cellules tumorales d’une source d’énergie essentielle.
« Nos résultats révèlent de nouvelles possibilités thérapeutiques pour les adénocarcinomes pulmonaires induits par l’EGFR résistants à l’immunothérapie », souligne Christian Metallo, professeur au Salk Institute. « Nous avons identifié une relation métabolique clé entre les macrophages et les alvéoles qui est exploitée par les cellules tumorales. Il ne nous reste plus qu’à perturber cette exploitation. »
Les poumons dépendent de minuscules sacs aériens, les alvéoles, pour l’échange d’oxygène et de dioxyde de carbone. La santé de ces alvéoles est maintenue par un environnement riche en lipides, créé par les cellules alvéolaires et régulé par les macrophages. Les chercheurs envisagent également d’explorer si un mécanisme similaire de détournement immunologique se produit dans d’autres types de cancer.
L’équipe recommande d’explorer, dans de futurs essais cliniques, l’association d’inhibiteurs de PPARγ – qui perturberaient le détournement des macrophages – avec des statines et des inhibiteurs de l’EGFR.
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