Des chercheurs de l’University of Illinois Urbana-Champaign, de Duke University et du Chan Zuckerberg Biohub Chicago ont découvert que la maladie alcoolique du foie bloque la régénération cellulaire en raison d’une altération de l’ARN. Publiée dans Nature Communications, cette étude explique pourquoi l’organe peut continuer à défaillir même après l’arrêt de la consommation d’alcool.
La capacité du foie à se régénérer après une blessure ou une ablation partielle est reconnue de longue date par la médecine. Cependant, chez les patients souffrant de maladies hépatiques graves liées à l’alcool, cette fonction vitale s’arrête brusquement. Même lorsque ces malades cessent complètement de consommer de l’alcool, l’organe peut persister dans une trajectoire de défaillance, une énigme médicale qui trouve désormais un début d’explication moléculaire, selon les travaux publiés dans Nature Communications.
L’état de blocage des cellules hépatiques et le rôle de l’inflammation
Sous l’effet des dommages prolongés de l’alcool, les cellules du foie entament un processus de régénération en revenant temporairement à un état progéniteur semblable à un stade fœtal. Toutefois, l’inflammation perturbe ce cycle au milieu du gué. Les cellules se retrouvent piégées dans un entre-deux dysfonctionnel, incapables d’accomplir leurs tâches adultes spécialisées ou de poursuivre leur prolifération.
Ullas Chembazhi et Sushant Bangru, étudiants diplômés de l’University of Illinois et co-premiers auteurs de l’étude, via Scitechdaily, ont souligné qu’elles ne sont ni des cellules adultes fonctionnelles ni des cellules progénitrices prolifératives, et qu’en raison de leur dysfonctionnement, une pression accrue s’exerce sur les cellules restantes.
Cette impasse fonctionnelle exerce une pression accrue sur le reste du tissu hépatique. L’étude menée en collaboration avec l’University of Illinois Urbana-Champaign indique que cette situation conduit directement au développement d’une hépatite alcoolique et d’une cirrhose, des pathologies qui représentent la principale cause de mortalité liée au foie dans le monde, entraînant environ 3 millions de décès chaque année.
La défaillance de l’ARN et la protéine ESRP2
Pour comprendre les mécanismes internes de ce dysfonctionnement, l’équipe de recherche a analysé des tissus hépatiques humains sains et endommagés en s’appuyant sur des techniques de séquençage profond de l’ARN et des analyses computationnelles. Les prélèvements provenaient notamment de Johns Hopkins University Hospital grâce à une initiative soutenue par le National Institute for Alcohol Abuse and Alcoholism, rattaché aux National Institutes of Health.
L’analyse a mis en évidence une altération généralisée de l’épissage de l’ARN — un processus comparable au montage cinématographique qui assemble les instructions génétiques avant la fabrication des protéines. Dans le foie malade, des milliers de gènes subissent ce défaut d’épissage.
Les chercheurs ont identifié un acteur central dans ce processus : la protéine ESRP2, qui aide normalement à épisser correctement l’ARN dans les cellules hépatiques. Dans les foies endommagés par l’alcool, les niveaux de cette protéine s’avèrent nettement réduits. En raison de ce déficit, les protéines essentielles à la réparation se retrouvent privées des instructions d’adressage cellulaire. Bloquées dans le cytoplasme au lieu de regagner le noyau où elles devraient activer les programmes de régénération, ces molécules privent l’organe de toute possibilité de guérison autonome.
Perspectives thérapeutiques face à la défaillance hépatique
Jusqu’à présent, la transplantation reste la seule option thérapeutique vitale une fois que le stade de l’insuffisance hépatique est atteint dans l’hépatite alcoolique et la cirrhose. Les scientifiques estiment que l’identification de ces perturbations au sein de la machinerie d’édition de l’ARN ouvre de nouvelles voies de recherche pour intervenir directement sur la machinerie cellulaire et tenter de réactiver les capacités de régénération du foie sans recourir systématiquement à une greffe.
Ces recherches pourraient ainsi permettre de développer des thérapies innovantes visant à restaurer les fonctions hépatiques et à réduire la dépendance actuelle envers la transplantation d’organes.