Des chercheurs de Vienne, d’Oxford, de Rehovot et de Dundee ont mis en lumière le rôle inattendu de la protéine NUDT5 dans l’action de la 6-thioguanine, un médicament utilisé contre la leucémie depuis plus de soixante-dix ans. Une étude récente révèle que la protéine agit par un mécanisme non enzymatique.
Le rôle insoupçonné de la protéine NUDT5 face à la leucémie
Depuis plus de soixante-dix ans, la 6-thioguanine, désignée couramment sous le sigle 6-TG, est prescrite pour traiter la leucémie. Malgré des décennies d’utilisation clinique, les mécanismes moléculaires précis qui décident si une cellule cancéreuse succombe ou résiste au traitement continuent d’intriguer la communauté scientifique. Une collaboration internationale associant le CeMM Research Center for Molecular Medicine de l’Académie autrichienne des sciences, l’Université d’Oxford, le Weizmann Institute of Science et l’Université de Dundee apporte un éclairage inédit en identifiant un acteur insoupçonné dans ce processus : la protéine NUDT5.
Cette découverte prolonge des travaux antérieurs publiés dans la revue Science en 2025 par les laboratoires de Stefan Kubicek et de Kilian Huber. Ces recherches avaient démontré que NUDT5 exerce une fonction cellulaire essentielle indépendamment de son activité enzymatique, agissant comme un tuteur moléculaire capable d’organiser le métabolisme cellulaire. C’est précisément cette particularité physique qui s’avère déterminante dans l’efficacité du médicament anticancéreux.
Nous avions initialement prévu que NUDT5 influencerait la 6-TG par le biais de son activité enzymatique. Au lieu de cela, nous avons constaté que l’inhibition de l’enzyme avait peu d’effet. Ce qui importait, c’était de savoir si la protéine elle-même était présente. Tuan-Anh Nguyen, co-premier auteur de l’étude au CeMM, via Bioengineer
La dégradation ciblée des protéines surpasse l’inhibition chimique
La plupart des thérapies ciblant les enzymes fonctionnent en bloquant leur capacité catalytique. Pour vérifier si cette approche s’appliquait à NUDT5, l’équipe s’est tournée vers la dégradation ciblée des protéines, une technologie émergente qui élimine complètement la cible de la cellule plutôt que de se contenter de neutraliser son activité.
Sous la direction du laboratoire de Kilian Huber à l’Université d’Oxford, les chercheurs ont conçu une panoplie de molécules hautement sélectives capables de supprimer NUDT5, tout en l’associant à des composés témoins de contrôle. Anne-Sophie Marques, qui a contribué aux travaux à Oxford, explique la démarche : Nous avons développé une plateforme cellulaire pour accélérer la découverte de dégradeurs de NUDT5. Cette plateforme a aidé à guider les efforts de chimie médicinale qui ont finalement produit le dNUDT5, notre dégradeur le plus actif.
Le résultat de cette comparaison s’est révélé marquant. Alors que les inhibiteurs classiques de NUDT5 n’ont pas modifié la réponse des cellules au médicament, l’élimination physique de la protéine par le dégradeur dNUDT5 a protégé les cellules contre la toxicité de la 6-thioguanine de manière dépendante de la dose. Des expériences génétiques menées en parallèle ont abouti à la même conclusion.
Les dégradeurs chimiques nous offrent un moyen de séparer ce qu’une protéine fait en tant qu’enzyme de ce qu’elle fait en tant que présence physique dans la cellule. Dans ce cas, cette distinction a été décisive : retirer NUDT5 a révélé une biologie que les inhibiteurs conventionnels avaient manquée. Kilian Huber, professeur au Centre for Medicines Discovery de l’Université d’Oxford, via Bioengineer
Implications thérapeutiques et interactions inattendues avec NUDT15
Au-delà de l’évaluation de dNUDT5, les analyses ont mis en évidence un contraste saisissant avec une autre protéine déjà connue dans le domaine des thiopurines : NUDT15. Tandis qu’une perte de NUDT15 accroît la vulnérabilité des cellules face à la 6-TG, la diminution de NUDT5 produit l’effet inverse en renforçant leur résistance au traitement.
Ludwig Bauer, également premier auteur de l’étude, résume le moment fort des observations au laboratoire : Au fur et à mesure que les résultats arrivaient, il est apparu clairement que le dNUDT5 protégeait les cellules de la toxicité de la 6-thioguanine d’une manière dépendante de la dose. C’était un moment incroyablement excitant.
Pour Stefan Kubicek, chercheur principal au CeMM, ces conclusions démontrent que les protéines peuvent avoir des fonctions biologiques importantes qui sont complètement indépendantes de leur activité enzymatique. Bien que ces observations ne débouchent pas immédiatement sur un protocole thérapeutique inédit, elles ouvrent de nouvelles perspectives pour comprendre la variabilité des réponses individuelles aux traitements par thiopurines en ciblant directement l’architecture protéique interne.