Seulement environ 3 à 5 % des patients atteints d’un cancer colorectal métastatique ont des tumeurs positives pour le récepteur 2 du facteur de croissance épidermique humain (HER2), et jusqu’à récemment, il n’existait aucun traitement approuvé par la Food and Drug Administration (FDA) des États-Unis pour cela. sous-ensemble de patients.
Tout a changé en janvier 2023. À cette époque, la FDA a accordé une approbation accélérée au tucatinib (Tukysa) en association avec le trastuzumab pour le cancer colorectal RAS sauvage HER2-positif non résécable ou métastatique qui a progressé après la fluoropyrimidine, l’oxaliplatine et chimiothérapie à base d’irinotécan.
Cette combinaison était le premier traitement approuvé par la FDA pour cette population de patients.
Le seul autre traitement approuvé par la FDA pour le CCR métastatique HER2-positif est le conjugué anticorps-médicament trastuzumab deruxtecan (Enhertu). Ce médicament a reçu l’approbation accélérée de la FDA pour le CCR métastatique HER2-positif pour lequel aucune autre option thérapeutique appropriée n’existe, le 5 avril 2024. Cette action de la FDA représentait une extension des approbations antérieures du médicament pour le traitement de plusieurs types de cancer, y compris certains patients atteints de cancer du sein HER2-positif non résécable ou métastatique et adultes atteints d’adénocarcinome de la jonction gastrique ou gastro-œsophagienne localement avancé ou métastatique HER2-positif qui avaient déjà reçu un traitement à base de trastuzumab.
Plus d’un an après l’approbation du tucatinib-trastuzumab, le double blocage de HER2 apporte des bénéfices cliniques substantiels à une population disposant de peu d’options thérapeutiques.
Utilisation d’une association de médicaments avec la capécitabine dans le cancer du sein
Le tucatinib est un puissant inhibiteur oral de la tyrosine kinase (ITK) qui s’est révélé hautement sélectif pour HER2. Avant l’approbation de l’indication du cancer colorectal, le tucatinib avait reçu l’approbation de la FDA (en avril 2020) en association avec le trastuzumab et la capécitabine pour le traitement des patientes atteintes d’un cancer du sein avancé non résécable ou métastatique HER2-positif, y compris les patientes présentant des métastases cérébrales, qui avaient reçu un ou plusieurs schémas thérapeutiques antérieurs à base d’anti-HER2 dans le contexte métastatique.
Chez ces patients, l’association a été associée à des améliorations significatives de la survie sans progression (SSP) et de la survie globale par rapport au trastuzumab et à la capécitabine.
L’approbation pour l’indication du cancer colorectal était basée sur les résultats de l’essai de phase 2 MOUNTAINEERqui ont été publiés dans The Lancet Oncologie.
Cadre du monde réel
L’expérience clinique avec l’association dans un contexte réel est encore limitée en raison du sous-type CRC HER2-positif de type sauvage RAS relativement rare, de sorte que la plupart de ce que l’on sait sur l’efficacité et l’innocuité du tucatinib plus trastuzumab proviennent d’essais cliniques. Mais les oncologues interrogés pour cet article soulignent que l’association tucatinib-trastuzumab représente néanmoins une avancée majeure.
“La population de RAS HER2-positifs de type sauvage est petite dans le cancer colorectal, mais le bénéfice de ce traitement est vraiment remarquable. Avec cette thérapie combinée, il y a eu un taux de réponse de 38% et une durée de réponse très respectable. Ainsi la population est petite, mais le bénéfice du traitement n’est en aucun cas minime”, a déclaré Afsaneh Barzi, MD, PhD, oncologue médical spécialisé dans les cancers gastro-intestinaux à City of Hope à Duarte, en Californie.
Un autre oncologue médical interrogé pour cet article, qui traite des patients atteints d’un CCR métastatique HER2-positif, a déclaré que les performances du tucatinib dans le monde réel sont conformes à l’efficacité observée dans les essais cliniques.
“Il existe un groupe de patients qui répondent très bien à HER2 [targeted] thérapie. Il s’agit souvent de patients qui présentent des degrés plus élevés d’amplification de HER2 et qui ne présentent pas d’autres mutations concomitantes qui activent la voie, telles que les mutations RAS”, a déclaré Kanwal PS Raghav, MD, MBBS, du MD Anderson Cancer Center de l’Université du Texas à Houston.
Pourquoi ça marche
Dans une interview, le co-investigateur de MOUNTAINEER, Tanios S. Bekaii-Saab, MD, du Mayo Clinic Comprehensive Cancer Center à Phoenix, en Arizona, a expliqué pourquoi le double blocage de HER2 avec le tucatinib et le trastuzumab constitue une avancée importante pour cette population.
” HER2 en tant que cible était déjà bien établie dans le cancer du sein et dans le cancer gastrique. Dans le cancer du côlon, nous avions des signaux [of anti-HER2 efficacy] mais ces signaux provenaient principalement d’une thérapie à double ciblage”, a-t-il déclaré.
« Qu’est-ce qui est unique entre le tucatinib et le nératinib ? [Nerlynx]lapatinib [Tykerb]et d’autres, c’est qu’il s’agit d’un inhibiteur de tyrosine kinase hautement sélectif, ce qui signifie qu’il est puissant uniquement contre HER2 et a une activité limitée contre d’autres récepteurs, classiquement l’EGFR, qui porte également le nom de HER1″, a déclaré John, président de l’essai MOUNTAINEER. H. Strickler, MD, du Duke Cancer Center à Durham, en Caroline du Nord.
“La raison pour laquelle cela est précieux est que lorsque vous inhibez d’autres récepteurs comme HER1 ou EGFR, vous pouvez provoquer une éruption cutanée importante et d’autres symptômes qui peuvent limiter la tolérance, ce qui limite votre capacité à administrer la dose complète. Avec le tucatinib, vous pouvez inhiber plus complètement HER2 avec moins d’effets secondaires”, a déclaré le Dr Strickler dans une interview.
Le Dr Raghav a noté que les principaux effets indésirables du traitement par tucatinib ont été la diarrhée et la fatigue, et que d’autres effets secondaires courants comprennent des douleurs abdominales, de la fièvre, des nausées, des éruptions cutanées et des réactions à la perfusion.
Obstacles au traitement
Le Dr Barzi a souligné que dans le cadre de la pratique quotidienne, il existe deux obstacles potentiels au traitement par tucatinib et trastuzumab pour les patients atteints d’un cancer colorectal HER2-positif, obstacles qu’ils ne rencontreraient pas s’ils étaient inscrits à des essais cliniques.
Le premier obstacle est la nécessité de tester HER2, soit par immunohistochimie, soit par hybridation in situ par fluorescence.
“L’adoption du test HER2 dans le cancer colorectal est à la traîne par rapport à d’autres tests moléculaires, tels que le test de KRAS ou BREFle prestataire doit donc être conscient que la positivité HER2 est une possibilité”, a-t-elle déclaré.
Le deuxième obstacle, le plus difficile à surmonter, est celui du système de santé. Bien que l’association soit incluse dans les directives du National Comprehensive Cancer Network et ne devrait donc pas être soumise à des restrictions ou à des refus de la part des assureurs, “le défi est qu’il s’agit d’une combinaison de médicaments par voie orale et IV”, a déclaré le Dr Barzi.
Alors que les patients du monde réel reçoivent des médicaments par voie intraveineuse tels que le trastuzumab dans les centres de traitement, le composant médicamenteux oral, le tucatinib, est distribué par les pharmacies, et les patients doivent souvent débourser des quotes-parts élevées pour ces agents.
Le Dr Barzi a cité comme exemple le cas d’un de ses patients qui recevait un agent oral – et non du tucatinib – pour le traitement d’un autre type de cancer colorectal.
“Il a une très bonne assurance, et après assurance, son débours mensuel pour obtenir le médicament est de 275 dollars”, a-t-elle déclaré.
Et après
Dans le cancer colorectal, l’association tucatinib et trastuzumab n’est approuvée que dans le contexte métastatique, mais elle est également explorée comme traitement de première intention en association avec le régime mFOLFOX6 (5-fluorouracile, leucovorine et oxaliplatine) dans l’étude MOUNTAINEER- 03, qui recrute actuellement.
MOUNTAINEER était sponsorisé par Seagen et Merck. Le Dr Strickler a signalé le soutien de Seagen pour le manuscrit de The Lancet Oncology ; subventions institutionnelles, frais de consultation et aide aux déplacements de Seagen, ainsi que des relations similaires avec d’autres sociétés. Le Dr Bekaii-Saab a fait état d’honoraires de recherche institutionnelle et de conseil de diverses sociétés, dont Merck, d’honoraires de conseil personnel de diverses sociétés et d’activités de comité de surveillance indépendant/conseil consultatif scientifique. Le Dr Raghav a divulgué des honoraires et un rôle consultatif pour Seagen et d’autres. Le Dr Barzi n’a signalé aucun conflit d’intérêts pertinent.
Cet article a été initialement publié sur MDedge.comqui fait partie du réseau professionnel Medscape.
