Les enquêteurs ont découvert qu’une infection simultanée par le virus adéno-associé de type 2 (AAV2) et certains autres virus est associée à l’éclosion de mystérieux cas d’hépatite pédiatrique dans le monde.
La co-infection par l’AAV2 et un adénovirus humain (HAdV), notamment, semble rendre certains enfants plus vulnérables à cette hépatite aiguë d’origine inconnue, rapportent des chercheurs dans trois études publiées en ligne dans Nature. Une co-infection par le virus d’Epstein-Barr (EBV), l’herpès et l’entérovirus a également été trouvée. Les virus adéno-associés ne sont pas considérés comme pathogènes en eux-mêmes et nécessitent un virus “auxiliaire” pour une infection productive.
“Je suis tout à fait convaincu que nous avons identifié les principaux virus impliqués car nous avons utilisé une approche complète de séquençage métagénomique pour rechercher des infections potentielles à partir de tout virus ou agent pathogène non viral”, a déclaré Charles Chiu, MD, PhD, auteur principal et professeur de médecine de laboratoire. et médecine / maladies infectieuses à la faculté de médecine de l’Université de Californie à San Francisco, a déclaré Actualités médicales Medscape.
Chiu et ses collègues proposent que les fermetures et l’isolement social pendant la pandémie de COVID-19 ont laissé plus d’enfants vulnérables. Un aspect majeur de l’immunité dans l’enfance est la réponse immunitaire adaptative – à la fois cellulaire et humorale – façonnée en partie par l’exposition à des virus et à d’autres agents pathogènes au début de la vie, a déclaré Chiu.
“En raison de COVID-19, une grande population d’enfants n’a pas connu cela, il est donc possible qu’une fois les restrictions levées, ils aient été soudainement exposés sur une courte période à plusieurs virus qui, dans un système immunitaire mal entraîné, auraient augmenté leur risque de développer une maladie grave », a-t-il déclaré.
Cette théorie a été populaire, en particulier parce que les cas d’hépatite aiguë inexpliquée ont culminé au plus fort de la pandémie de COVID-19 lorsque l’isolement était courant, a déclaré William Balistreri, MD, qui n’était pas affilié à l’étude. Actualités médicales Medscape. Balistreri est professeur de pédiatrie et directeur émérite du Pediatric Liver Care Center du Cincinnati Children’s Hospital Medical Center dans l’Ohio.
Identifier les coupables
Déterminer quels facteurs pourraient être impliqués était l’objectif principal de l’étude étiologique de Chiu et ses collègues publiée en ligne le 30 mars dans Nature.
La revue a également publié simultanément une étude génomique confirmant la présence d’AAV2 et d’autres virus suspects et une étude génomique et de laboratoire corroborant davantage les résultats.
Plus de 1000 enfants dans le monde avaient reçu un diagnostic d’hépatite pédiatrique aiguë inexpliquée en août 2022. Aux États-Unis, il y a eu 358 cas, dont 22 dans lesquels l’enfant a nécessité une greffe du foie et 13 dans lesquels l’enfant est décédé.
Cette nouvelle forme d’hépatite, détectée pour la première fois en octobre 2021, ne rentre pas dans les classifications existantes des types A à E, de sorte que certains chercheurs qualifient la maladie d’hépatite aiguë non AE d’étiologie inconnue.
Les enquêteurs ont commencé avec un indice important basé sur des recherches antérieures : le rôle que l’adénovirus pourrait jouer. Chiu et ses collègues ont évalué 27 échantillons de sang, de selles et d’autres échantillons de 16 enfants affectés qui avaient chacun précédemment été testés positifs pour les adénovirus. Les chercheurs ont inclus des cas de la maladie identifiés jusqu’au 22 mai 2022. L’âge médian était de 3 ans et environ la moitié étaient des garçons.
Ils ont comparé les virus présents chez ces enfants avec ceux de 113 témoins sans la mystérieuse hépatite. Le groupe témoin était composé de 15 enfants hospitalisés avec une affection non inflammatoire, 27 avec une affection non inflammatoire, 30 avec une hépatite aiguë d’origine connue, 12 avec une gastro-entérite aiguë et un échantillon de selles HAdV-positif, et 11 avec une gastro-entérite aiguë et un HAdV -échantillon de selles négatif, ainsi que 18 donneurs de sang. L’âge médian était de 7 ans.
Ils ont évalué des échantillons à l’aide de plusieurs technologies, notamment le séquençage métagénomique, le séquençage d’amplicons par réaction en chaîne par polymérase multiplex (PCR), le séquençage métagénomique avec enrichissement viral par capture de sonde et la PCR spécifique au virus. Beaucoup de ces techniques avancées n’étaient même pas disponibles il y a 5 à 10 ans, a déclaré Chiu.
Principales conclusions
Des échantillons de sang étaient disponibles pour 14 des 16 enfants atteints d’hépatite aiguë d’origine inconnue. Parmi ce groupe d’étude, AAV2 a été trouvé dans 13 (93%). Aucun autre virus adéno-associé n’a été trouvé. HAdV a été détecté chez les 14 enfants : HAdV-41 chez 11 enfants et HAdV-40, HAdV-2 et une souche non typable chez un enfant chacun. Cette découverte n’était pas intuitive car les HAdV ne sont pas couramment associés à l’hépatite, selon l’étude.
L’AAV2 était beaucoup moins fréquent dans le groupe témoin. Par exemple, il n’a été trouvé chez aucun des enfants atteints d’hépatite d’origine connue et chez seulement quatre enfants (3,5 %) atteints de gastro-entérite aiguë et de selles HAdV-positives. Il convient de noter que ni AAV2 ni HAdV-41 n’ont été détectés parmi les 30 témoins pédiatriques atteints d’hépatite aiguë d’étiologie définie ni 42 des enfants hospitalisés sans hépatite, écrivent les chercheurs.
Dans la recherche d’autres virus dans le groupe d’étude, le séquençage métagénomique a détecté l’EBV, également connu sous le nom d’herpèsvirus humain (HHV)-4, chez deux enfants, le cytomégalovirus (CMV) chez un enfant et le HAdV de type C chez un enfant.
L’analyse du sang total a révélé l’entérovirus A71 chez un patient. Le HAdV de type C a également été détecté chez un enfant sur la base d’un prélèvement nasopharyngé, et le picobirnavirus a été trouvé dans un échantillon de selles d’un autre patient.
Les chercheurs ont effectué des tests PCR spécifiques au virus sur les deux groupes de patients pour identifier d’autres virus pouvant être associés à l’hépatite aiguë inexpliquée. L’EBV/HHV-4 a été détecté chez 11 enfants (79 %) du groupe d’étude contre un enfant (0,88 %) du groupe témoin. Le HHV-6 a été détecté chez sept enfants (50%) dans le groupe d’étude, contre un cas dans le groupe témoin. Le CMV n’a été détecté chez aucun des enfants du groupe d’étude par rapport aux enfants (1,8%) du groupe témoin.
“Bien que nous ayons trouvé des différences significatives dans les proportions relatives d’EBV et de HHV-6 chez les cas par rapport aux témoins, nous ne pensons pas que ces virus soient la principale cause d’hépatite aiguë sévère”, écrivent les chercheurs. La charge virale des deux virus de l’herpès était très faible, de sorte que les résultats positifs pourraient représenter un ADN proviral intégré plutôt qu’un véritable herpèsvirus de bas niveau. De plus, le virus de l’herpès peut être réactivé par un état inflammatoire.
“Néanmoins, il est frappant de constater que parmi les 16 cas (dans le groupe d’étude), des infections doubles, triples ou quadruples par AAV2, adénovirus et un ou les deux herpèsvirus ont été détectées dans le sang total d’au moins 12 cas (75%), ” écrivent les chercheurs.
Prise en charge d’une suspicion d’hépatite
Les messages clés de l’étude pour les parents et les prestataires de soins de santé “sont la sensibilisation et le réconfort”, a déclaré Balistreri Actualités médicales Medscape.
La vigilance est également justifiée si un enfant développe des symptômes prodromiques, notamment des signes respiratoires et / ou gastro-intestinaux tels que nausées, vomissements, diarrhée et douleurs abdominales, a-t-il déclaré. Si un ictère ou un ictère scléral est observé, une hépatite doit être suspectée.
Certains patients ont dû être hospitalisés et se rétablissent rapidement. Dans de très rares cas, l’inflammation peut évoluer vers une insuffisance hépatique et une transplantation, a déclaré Balistreri.
“La réassurance est basée sur la bonne nouvelle que la plupart des enfants atteints d’hépatite aiguë vont mieux. Si un cas survient, il est recommandé de garder l’enfant bien hydraté, de lui proposer une alimentation normale et d’éviter les médicaments qui peuvent être éliminés par le foie”, Balistreri ajouté.
“Bien sûr, la vaccination contre le COVID-19 est fortement suggérée”, a-t-il ajouté.
Certains traitements existants pourraient aider contre l’hépatite aiguë inexpliquée, a déclaré Chiu. “Les résultats suggèrent que la thérapie antivirale pourrait être efficace dans ces cas.”
Le cidofovir peut être efficace contre l’adénovirus, selon un rapport publié en Le Lancette . De même, le ganciclovir ou le valganciclovir peuvent avoir une activité contre EBV/HHV-4 ou HHV-6, a déclaré Chiu. “Cependant, la thérapie antivirale n’est pas disponible pour l’AAV2.”
Les trois études publiées dans Nature “offrent des preuves convaincantes, provenant de centres disparates, d’un lien entre les cas d’épidémie et l’infection par AAV2”, a déclaré Balistreri. Les études suggèrent également que les lésions hépatiques étaient liées à des réponses immunitaires anormales. Il s’agit d’une distinction clinique importante, indiquant une approche thérapeutique potentielle pour les cas futurs – l’immunosuppression plutôt que les agents anti-adénoviraux, a-t-il déclaré.
“Nous attendons d’autres études sur ce concept important”, a déclaré Balistreri.
De nombreuses questions restent sans réponse sur l’étiologie de la maladie, a-t-il ajouté. Existe-t-il une synergie ou une susceptibilité partagée liée au SARS-CoV-2 ? Le virus COVID-19 contribue-t-il à déclencher ces infections ou augmente-t-il le risque une fois infecté ? Aussi, d’autres facteurs épigénétiques ou virus sont-ils impliqués ?
Avancer
Les prochaines étapes de la recherche pourraient aller au-delà de l’identification de la présence de ces différents virus et de la détermination de ceux qui contribuent le plus à l’hépatite aiguë pédiatrique, a déclaré Chiu.
Les chercheurs aimeraient également tester les premiers résultats du Royaume-Uni qui ont identifié une association potentielle d’hépatite aiguë sévère avec la présence du génotype d’antigène leucocytaire humain DRB1*04:01, a-t-il ajouté.
Ils pourraient également enquêter sur d’autres conséquences cliniques potentielles involontaires de la pandémie de COVID-19, y compris le long COVID et la résurgence d’infections par d’autres virus, tels que le virus respiratoire syncytial, la grippe et l’entérovirus D68.
L’étude a été soutenue par les Centers for Disease Control and Prevention, les National Institutes of Health, le Department of Homeland Security et d’autres subventions. Chiu est l’un des fondateurs de Delve Bio et membre du conseil consultatif scientifique de Delve Bio, Mammoth Biosciences, BiomeSense et Poppy Health. Balistreri n’avait aucune divulgation pertinente.
Nature. Publié en ligne le 30 mars 2023. Texte intégral 1 ; Texte intégral 2 ; Texte intégral 3
Damian McNamara est un journaliste du personnel basé à Miami. Il couvre un large éventail de spécialités médicales, y compris les maladies infectieuses, la gastro-entérologie et les soins intensifs. Suivez Damien sur Twitter : @MedReporter.
Pour plus d’actualités, suivez Medscape sur Facebook, TwitterInstagram et YouTube
