Débuts prometteurs pour la thérapie d’édition génique CRISPR pour la réduction des LDL

PHILADELPHIE — Une thérapie d’édition des bases d’ADN, destinée à réduire à vie le taux de cholestérol LDL, a réussi les premiers tests chez des personnes atteintes d’une maladie cardiovasculaire athéroscléreuse sévère et avancée (ASCVD).

Selon les résultats intermédiaires de l’étude de validation de principe Heart-1, les 10 participants atteints d’hypercholestérolémie familiale hétérozygote (HeFH) ont montré des réductions dose-dépendantes de la protéine PCSK9 et du cholestérol LDL dans le sang après avoir reçu le traitement VERVE-101 CRISPR, a rapporté Andrew Bellinger. , directeur scientifique de Verve Therapeutics.

Chez le seul patient recevant la dose la plus élevée de thérapie d’édition génique, le cholestérol LDL a chuté de 55 % et le taux sanguin de protéine PCSK9 a diminué de 47 %. La réduction du LDL est restée durable jusqu’à 6 mois chez cet individu, a déclaré Bellinger lors de la conférence de presse. Association américaine du cœur (AHA) réunion annuelle.

Bellinger a qualifié la modification du gène VERVE-101 de « chirurgie moléculaire unique sans scalpel ». Bien qu’il soit testé d’abord dans la population à haut risque d’HeFH – une maladie héréditaire caractérisée par des élévations sévères du cholestérol LDL tout au long de la vie dès le plus jeune âge – ce médicament pourrait à terme jouer un rôle dans un groupe plus large de patients, a-t-il suggéré. lors d’une conférence de presse

“Si vous réfléchissez à la place qu’une thérapie d’édition génique pourrait réellement s’intégrer dans le paysage, je pense qu’elle est vraiment idéale pour les patients qui ont besoin de plusieurs dizaines d’années de traitement à long terme. Pas nécessairement le patient qui a 69 ans et qui a eu une crise cardiaque la semaine dernière. Nous avons donc “Nous envisageons qu’il s’agira à terme d’un traitement qui pourrait être appliqué plus tôt dans l’évolution de la maladie à des patients plus jeunes qui présentent des risques très élevés au cours de leur vie, mais pas nécessairement un risque élevé au cours de l’année prochaine, des 2 ou même des 10 prochaines années”, a déclaré Bellinger.

La sécurité et la tolérabilité sont les principales questions entourant VERVE-101. Bellinger a annoncé que les prochaines étapes consistent à recruter des cohortes à dose plus élevée (0,45 et 0,6 mg/kg) et à terminer la phase d’augmentation de dose de l’essai Heart-1. De plus, a-t-il ajouté, il y aura une cohorte d’expansion qui commencera à s’inscrire en 2024, et un essai de phase II contrôlé par placebo débutera en 2025.

Détails de l’étude

Technologie CRISPR de deuxième génération, VERVE-101 est un médicament expérimental éditant la base de l’ADN qui est administré via une perfusion IV dans le sang au moyen de nanoparticules lipidiques. Ciblé à l’intérieur des hépatocytes, un éditeur de protéines et un guide localisent ensuite le PCSK9 gène, où ils effectuent un changement de paire de bases unique pour désactiver définitivement la production de PCSK9 dans cette cellule hépatique et vraisemblablement atténuer la production de cholestérol en aval.

Bellinger a fait valoir que les risques à long terme de PCSK9 l’édition génétique est peu probable étant donné la sécurité de l’inactivation de PCSK9 précédemment démontrée avec d’autres stratégies telles que les anticorps monoclonaux.

Les anticorps monoclonaux sont apparus comme une nouvelle classe d’inhibiteurs hypolipidémiants de PCSK9 avec le 2015 Approbation de la FDA pour l’alirocumab (Praluent) pour abaisser le cholestérol LDL chez les personnes atteintes d’HeFH ou d’ASCVD clinique. Approbation pour évolocumab (Repatha) suivit rapidement cette année-là. Pour les deux inhibiteurs de PCSK9, le problème n’est pas tant la sécurité ou l’efficacité que l’accès – étant donné leur prix élevé et la nécessité d’injecter des anticorps toutes les deux semaines.

L’année dernière, la FDA a approuvé inclisiran (Leqvio) comme première thérapie à petits ARN interférents (siARN) pour réduire le cholestérol LDL. Les injections d’Inclisiran sont administrées deux fois par an, ce qui constitue déjà une alternative plus pratique aux anticorps monoclonaux. Dans les essaisles réactions temporaires au site d’injection ont été les principaux événements à noter en matière de sécurité pour ce siARN.

Le modérateur de la conférence de presse, Donald Lloyd-Jones, MD, de la Feinberg School of Medicine de l’Université Northwestern à Chicago, a fait remarquer les risques résiduels qui subsistent chez les patients malgré la renaissance des thérapies pour les troubles lipidiques au cours de la dernière décennie.

Ainsi, les maladies cardiovasculaires demeurent la principale cause de décès aux Etats-Unis

Heart-1 devrait durer 1 an et la FDA exige un suivi à long terme de 14 ans supplémentaires pour évaluer la sécurité et l’efficacité de l’édition génétique VERVE-101.

Un changement de donne ?

“Vous modifiez le génome pour toujours. La sécurité sera de la plus haute importance, notamment parce qu’il existe actuellement des stratégies sûres et efficaces pour réduire les lipides. C’est une stratégie qui peut être révolutionnaire, mais nous devons nous assurer qu’elle est Et concernant les résultats, nous ne le savons tout simplement pas”, a déclaré Karol Watson, MD, PhD, de l’Université de Californie à Los Angeles, lors de la conférence de presse.

“Je pense que les données précliniques soutiennent la progression. Et je pense que les prochaines études devront absolument être examinées avec la plus grande attention pour des raisons de sécurité”, a-t-elle insisté.

Bellinger a rapporté que deux participants ayant reçu le traitement VERVE-101 à des doses différentes ont présenté un total de trois événements cardiovasculaires :

• Un arrêt cardiaque mortel 5 semaines après la perfusion (0,3 mg/kg)
• Un infarctus du myocarde (IM) est survenu le lendemain de la perfusion (0,45 mg/kg)
• Ce survivant de l’IM a ensuite présenté une tachycardie ventriculaire non soutenue (NSVT) plus d’un mois après la perfusion.

Les enquêteurs ont déterminé que l’IM était potentiellement lié au traitement, mais pas au NSVT.

Bellinger a également reconnu le risque d’édition hors cible ailleurs dans le génome. “Je pense qu’en réalité, le risque est probablement de développer un cancer. Vous savez, c’est là que nous consacrons 95 % de notre travail en tant qu’entreprise à démontrer que nous n’induisons pas d’arrangements structurels, que nous n’effectuons pas de modifications ailleurs dans le génome. Et donc nous pensons que le risque est très faible.

Lloyd-Jones a suggéré une prudence supplémentaire concernant l’inflammation associée à l’injection de VERVE-101 qui peut avoir des effets à court terme.

Néanmoins, il a déclaré que ce serait “le rêve pour moi en tant que clinicien” d’avoir quelque chose comme ça pour un jeune de 20 ans atteint d’HeFH qui autrement “envisagerait de prendre une pilule de statine tous les jours toute sa vie, sinon il pourrait avoir un IM à 32 ans.

Pour l’instant, Heart-1 poursuit ses inscriptions sur plusieurs sites au Royaume-Uni et en Nouvelle-Zélande.

Le présent rapport intermédiaire décrit les 10 personnes qui ont reçu l’une des quatre doses (allant de 0,1 mg/kg à 0,6 mg/kg) dans la première étude de phase Ib chez l’homme de VERVE-101. Les participants éligibles étaient des personnes atteintes d’HeFH et présentant un risque élevé d’événements cardiovasculaires.

La cohorte intermédiaire de l’étude était âgée en moyenne de 54 ans, dont huit sur dix étaient des hommes. Le taux de cholestérol LDL moyen était de 193 mg/dL, et neuf personnes sur dix présentaient un taux de cholestérol LDL connu. LDLR mutation provoquant leur HeFH. Presque tous les participants avaient déjà subi une revascularisation coronarienne et suivaient un traitement par statines.