Des résultats « fantastiques » et « formidables » avec la combinaison de virus oncolytiques pour le cancer de la vessie

CHICAGO — Une thérapie virale oncolytique associée au pembrolizumab (Keytruda) a produit des réponses complètes (RC) chez 85 % des patients atteints d’un cancer de la vessie non invasif musculaire (NMIBC) à bacille de Calmette-Guérin (BCG), un petit essai de phase II montré.

Les résultats ont montré des RC chez 29 des 34 patients atteints d’un carcinome détectable in situ (CIS) traités avec le crétostimogène grenadenorepvec (CG0070) et l’inhibiteur PD-1. Les deux tiers des RC étaient en cours à 12 mois. L’association a été bien tolérée, car les événements indésirables (EI) consistaient principalement en des EI génito-urinaires locaux de grade 1/2. Quatre patients ont développé des EI de grade 3 et aucun EI de grade 4/5 n’est survenu au cours de l’étude.

Combinés à des études antérieures sur CG0070, les résultats soutiennent la poursuite des recherches dans les essais de phase III en cours sur le virus oncolytique en monothérapie et en association avec le pembrolizumab dans le NMIBC ne répondant pas au BCG, a rapporté Roger Li, MD, du Moffitt Cancer Center à Tampa, en Floride, à la réunion annuelle de l’American Urological Association (AUA).

“Je voudrais rappeler au public que ce [CR rate] est comparé à un taux de réponse complète de 40 % avec le pembrolizumab seul à 3 mois et un peu moins de 20 % à 12 mois”, a déclaré Li. “Cela confirme donc tout à fait notre hypothèse selon laquelle il existe une synergie mécaniste. De plus, nous constatons un profil de toxicité tout à fait conforme à celui rapporté précédemment [CG0070] essais de monothérapie, la plupart des EI étant des symptômes liés à la vessie dus au traitement intravésical. »

Les données ont été accueillies avec enthousiasme par le public de l’AUA, qui a utilisé des termes tels que “excellent”, “fantastique” et “formidable” pour décrire les résultats préliminaires. Cependant, un urologue britannique a exprimé des réserves quant à la volonté de la communauté urologique de s’aventurer dans l’immunothérapie.

“J’ai essayé de lancer des essais d’immunothérapie pour le cancer de la vessie non invasif sur le plan musculaire au Royaume-Uni, et l’anxiété chez les urologues est telle qu’ils pensent que le pembrolizumab n’est pas pour eux, mais pour les oncologues à délivrer”, a déclaré l’orateur non identifié.

Reconnaissant que l’immunothérapie est un territoire inexploré pour de nombreux urologues, M. Li a déclaré que la collaboration entre les urologues et les oncologues est essentielle, quelle que soit la personne qui administre l’immunothérapie.

“La plupart des centres qui ont participé [in the trial] étaient des centres de référence tertiaires avec une collaboration très étroite entre les urologues et les oncologues médicaux », a déclaré Li. « Cette relation étroite était nécessaire non seulement pour administrer les médicaments, mais aussi pour surveiller les patients. Nous avions des patients atteints de pneumonite liée au système immunitaire, et c’était la première fois que je le voyais. J’ai reçu beaucoup d’aide de mes collègues en oncologie médicale.”

“La clé est de reconnaître le [immune-related] symptômes dès le début, et c’est très, très en dehors de notre boîte à outils, mais je pense que c’est une compétence qui peut être acquise », a-t-il ajouté.

Un autre questionneur a demandé à Li de spéculer sur les fondements mécanistes de l’activité de la combinaison. “Pensez-vous qu’il s’agit d’une chimio-résection d’une maladie résiduelle, ou pensez-vous que vous traitez réellement le changement de champ ?”

Li a déclaré que la compréhension de la CEI était incomplète. Son centre a récemment acquis une cystoscopie en lumière bleue avec vidéo améliorée, ce qui a conduit à une nouvelle appréciation de “la quantité de maladie résiduelle réellement manquée avec la lumière bleue”.

“Tous nos patients avaient un CIS dans leurs tumeurs, et je pense qu’il existe une charge antigénique tumorale qui peut être libérée grâce à l’utilisation de l’imagerie la plus grossière et, à son tour, provoque une réponse immunogène qui peut être captée par le pembrolizumab par la suite”, dit Li.

CG0070 se compose d’un promoteur et d’un transgène du facteur de stimulation des colonies de granulocytes et de macrophages (GM-CSF) inséré dans un adénovirus de type sauvage. Le promoteur induit une réplication virale sélective dans les cellules tumorales mais pas dans les cellules normales, a déclaré Li. Le GM-CSF active et induit la maturation des cellules présentatrices d’antigène.

La construction CG0070 infecte les cellules tumorales et augmente la charge virale, la libération de néoantigènes et l’expression de l’histocompatibilité majeure de la tumeur, conduisant au ciblage tumoral des lymphocytes T cytotoxiques activés. Dans un essai de phase I sur le NMIBC à haut risque ne répondant pas au BCG, le CG0070 en monothérapie a conduit à un taux de RC de 46 % à 3 mois. Dans un essai de phase II sur le NMIBC à haut risque et ne répondant pas au BCG, la monothérapie CG0070 a entraîné un taux de RC de 65 % à tout moment pendant le suivi.

Li a rapporté les premiers résultats d’un essai de phase II évaluant CG0070 plus pembrolizumab dans le NMIBC à haut risque, ne répondant pas au BCG avec un CIS détectable. Les patients éligibles ont eu une résection complète de la maladie Ta/T1 avec CIS résiduel. Ils ont reçu simultanément CG0070 et pembrolizumab pendant deux cycles d’induction, suivis d’un traitement d’entretien pendant 12 à 24 mois.

Le critère d’évaluation principal était la RC à tout moment du suivi. L’analyse des données a inclus 35 patients, dont tous sauf un étaient évaluables pour la RC. Les résultats ont montré un taux global de RC de 85 % à tout moment, les RC diminuant légèrement au fil du temps :

• 6 mois : 82 %
• 9 mois : 81 %
• 12 mois : 68 %

La thérapie a été bien tolérée. Quatre patients présentaient un total de cinq EI de grade 3 : un cas chacun d’hépatite auto-immune, une réduction de la fraction d’éjection, une diminution du nombre de neutrophiles, une augmentation de la phosphatase alcaline et une insuffisance surrénalienne. Les enquêteurs n’ont observé aucune preuve de toxicité additive ou synergique.

Une évaluation de phase III de l’agent unique CG0070 dans le NMIBC ne répondant pas au BCG a déjà commencé, et un essai de phase III de CG0070 plus pembrolizumab est prévu, a déclaré Li.