La Food and Drug Administration (FDA) des États-Unis a refusé de prendre d’autres mesures contre un groupe d’enquêteurs du Hennepin County Medical Center/Hennepin Healthcare (HCMC), qui ont mené des études controversées impliquant la kétamine et d’autres sédatifs chez des personnes agitées sans leur consentement.
Une pétition citoyenne déposée par Public Citizen, un groupe de défense des consommateurs, avait demandé à la FDA d’engager une procédure de disqualification de chercheur clinique contre Jon Cole, MD, et Lauren Klein, MD, ainsi que d’autres chercheurs qui ont participé aux études, pour “à plusieurs reprises et lancer et mener délibérément des investigations cliniques sur des produits pharmaceutiques expérimentaux » sans avoir soumis ou avoir en vigueur les demandes de nouveaux médicaments expérimentaux (IND) requises par la FDA.
Dans certaines situations, dans lesquelles la FDA allègue qu’un investigateur clinique a enfreint les réglementations applicables, l’agence peut engager une procédure de disqualification de l’investigateur clinique. Les noms des chercheurs disqualifiés sont ensuite ajoutés à une base de données fédérale.
La requête, qui a été déposée en novembre 2021, demandait également à la FDA d’engager une procédure de disqualification contre le comité d’examen institutionnel (IRB) de HCMC pour avoir omis à plusieurs reprises de se conformer aux réglementations fédérales qui portaient atteinte aux droits et au bien-être des personnes inscrites à l’étude sans leur consentement.
Il convient de noter que Public Citizen a déclaré que la FDA aurait dû exiger que l’hôpital contacte les plus de 1700 patients qui “ont été involontairement inscrits à des expériences contraires à l’éthique” et les informent que leurs droits avaient été violés et que leur santé était potentiellement mise en danger par l’équipe de recherche.
Michael A. Carome, MD, directeur du Public Citizen’s Health Research Group, a déclaré Actualités médicales Medscape qu’il est rare que la FDA disqualifie des chercheurs. “Cela devrait être plus courant qu’il ne l’est”, a-t-il déclaré. “Je pense que la FDA est simplement réticente à prendre plus de mesures.”
Les actions des enquêteurs de Hennepin étaient “répétitives et semblaient constituer une violation délibérée de la réglementation”, a-t-il ajouté. “” Les arguments en faveur de la disqualification des chercheurs de HCMC par la FDA sont accablants. L’approche improvisée de la FDA face à des violations réglementaires et éthiques aussi épouvantables risque d’encourager d’autres chercheurs à ne pas tenir compte des droits et du bien-être des sujets humains.”
Carl Elliott, MD, PhD, bioéthicien à l’Université du Minnesota à Minneapolis, convient que le chercheur de HCMC devrait être disqualifié. “Ils n’ont pas seulement mené des études risquées et exploitantes – ils les ont menées après que la FDA les ait avertis de ne pas continuer”, a-t-il déclaré. “Le message envoyé par cette tape sur les doigts est que les enquêteurs peuvent faire ce qu’ils veulent à des sujets non consentants et la FDA détournera le regard.”
Plainte initiale
Public Citizen a initialement déposé une plainte auprès de la FDA en 2018, après avoir appris que des chercheurs affiliés à HCMC menaient des essais cliniques à haut risque impliquant de la kétamine pour contrôler l’agitation en dehors du cadre hospitalier. La plainte a été cosignée par 64 médecins, bioéthiciens et chercheurs universitaires et a également été soumise à l’Office for Human Research Protections.
La FDA autorise généralement l’utilisation de médicaments expérimentaux dans des situations d’urgence sans obtenir de consentement éclairé si les thérapies sont connues pour présenter un risque minimal. L’IRB de HCMC avait déterminé que c’était le cas avec la kétamine et avait approuvé les essais.
Mais selon la plainte de Public Citizen, des recherches antérieures avaient suggéré que la kétamine pouvait causer plus de complications et d’effets indésirables graves par rapport aux autres sédatifs.
Les essais ont été menés entre 2014 et 2018, et dans sa lettre, Public Citizen a allégué que les enquêteurs et la CISR avaient autorisé la poursuite de ces essais sans obtenir le consentement éclairé des patients. L’objectif était d’évaluer l’efficacité de la kétamine par rapport à d’autres médicaments pour calmer les personnes agitées : “Les patients ont reçu de la kétamine ou de l’halopéridol pour l’agitation par des ambulanciers paramédicaux qui ont répondu aux urgences médicales, et l’objectif était de voir quel médicament fonctionnait le plus rapidement”, a déclaré Carôme. “Les patients n’ont été informés qu’après coup qu’ils avaient reçu un sédatif. Le consentement éclairé avait été renoncé par la CISR.”
Dans le premier essai clinique mené par HCMC, publié en 2016, les chercheurs avaient émis l’hypothèse que 5 mg/kg de kétamine intramusculaire seraient supérieurs à 10 mg d’halopéridol intramusculaire pour l’agitation préhospitalière sévère. Le temps nécessaire à une sédation adéquate était le principal critère de jugement. L’étude a inclus 146 personnes ; 64 ont reçu de la kétamine et 82 ont reçu de l’halopéridol. Ils ont constaté que la kétamine fonctionnait beaucoup plus rapidement que l’halopéridol (5 minutes contre 17 minutes) mais que le risque de complications était beaucoup plus élevé. Des complications sont survenues chez 49 % des patients recevant de la kétamine contre 5 %.
“Il y avait un risque multiplié par 10 d’événements indésirables”, a déclaré Carome. “Et 39% des patients ayant reçu de la kétamine avaient des problèmes respiratoires nécessitant une intubation, contre 4% ayant reçu de l’halopéridol.”
Une deuxième étude a été lancée en 2017, dans laquelle la kétamine a été comparée au midazolam chez des patients agités. Au cours de la première période de 6 mois de l’étude, les individus recevraient un protocole à base de kétamine pour l’agitation préhospitalière, et au cours des 6 mois suivants, ils passeraient au midazolam. Cependant, l’étude a été interrompue en juin 2018 après que le journal local, le Star Tribune, a rapporté que la police de la ville avait encouragé le personnel médical à endormir les patients agités. Cela comprenait des personnes qui avaient déjà été physiquement maîtrisées.
Le rapport indiquait que “dans de nombreux cas, l’individu détenu ou arrêté était non seulement menotté mais attaché sur une civière dans une ambulance avant de recevoir de la kétamine”, et qu’il soulevait une “question préoccupante” sur la raison pour laquelle ces personnes avaient reçu la drogue. avant qu’ils ne soient transportés à l’hôpital, “compte tenu des effets immédiats sur la respiration et la fonction cardiaque induits par le médicament”.
Parallèlement à l’arrêt du procès, HCMC a demandé un réexamen des cas impliquant ses ambulanciers paramédicaux; une enquête indépendante menée par l’ancien allié du sous-procureur général des États-Unis, Yates, a été ouverte pour déterminer si la police de Minneapolis avait franchi une ligne et exhorté les ambulanciers paramédicaux à utiliser de la kétamine.
“La décision d’utiliser la kétamine était basée sur le calendrier de l’étude et non sur un jugement clinique”, a déclaré Carome.
La FDA a accusé réception de la plainte et a inspecté les dossiers de l’IRB et les données des essais cliniques. Les rapports préliminaires reçus par Public Citizen ont confirmé leurs allégations. “Il n’y avait pas de protections appropriées pour les sujets vulnérables”, a-t-il déclaré. “En 2019, la FDA a mené d’autres enquêtes et ces rapports ont abouti à des conclusions similaires.”
Lettres de la FDA
La FDA avait envoyé des lettres d’avertissement à Cole et Klein, les citant pour avoir ignoré les lois fédérales sur la sécurité dans la recherche expérimentale sur le public. Dans leurs enquêtes, la FDA a cité des “conditions répréhensibles” pour les études menées par Cole et Klein, selon les lettres. Les deux chercheurs ont apparemment ignoré les réglementations de la FDA et ont utilisé des pratiques qui soumettaient les patients à “un risque considérablement accru”, et l’hôpital a défendu ses recherches avec des déclarations “factuellement incorrectes”.
Dans une lettre à Cole, la FDA a noté qu’il n’avait jamais déposé d’IND pour les essais auprès de la FDA, comme l’exige la loi, et qu’il n’avait pas non plus rédigé de protocoles appropriés pour s’assurer que les enfants et les femmes enceintes n’étaient pas inscrits à la recherche. Les personnes sous l’influence de substances intoxicantes n’ont pas non plus été exclues, car l’utilisation de la kétamine est recommandée dans cette population.
“L’administration des médicaments expérimentaux à ces sujets les a exposés à un risque considérablement accru d’événements indésirables associés aux produits expérimentaux et a diminué l’acceptabilité de ces risques”, a déclaré la FDA dans sa lettre. “Votre incapacité à exclure et le manque de précautions pour les sujets sous l’influence de divers intoxicants ont considérablement augmenté les risques et / ou diminué l’acceptabilité des risques associés aux médicaments expérimentaux.”
Cependant, Cole a mené les deux études dans le cadre préhospitalier et n’a pris aucune mesure spécifique pour protéger les participants à l’étude, selon la FDA.
Pétition refusée
Carome a noté que les chercheurs avaient commis des violations flagrantes et répétitives de la réglementation sur une période de 4 ans, qui ont été documentées par la FDA dans leurs lettres d’avertissement à Cole et Klein. “Nous avons estimé qu’ils étaient si flagrants que nous devons envoyer un signal à la communauté que ce type de comportement ne sera pas toléré”, a-t-il déclaré. “La FDA a rejeté la pétition, et nous pensons que cela envoie un mauvais signal à la communauté des chercheurs.”
Dans sa réponse, la FDA a noté que, comme pour l’application judiciaire, “l’Agence prend des décisions concernant l’opportunité de poursuivre des mesures d’application administrative, y compris des procédures de disqualification, au cas par cas, en tenant compte de tous les faits et circonstances pertinents”. Ils ont ajouté qu’à ce moment-là, ils ne prendraient pas d’autres mesures contre Cole et Klein.
“Cependant, nous avons l’intention de continuer à examiner toutes les options disponibles pour l’Agence alors que nous déterminons s’il convient de poursuivre des actions de conformité supplémentaires liées à cette question”, a conclu la FDA.
La FDA a refusé de commenter davantage sa décision.
Cole a également refusé de commenter, mais Hennepin Healthcare a déclaré Actualités médicales Medscape que la “décision de la FDA de rejeter la pétition valide les changements que nous avons apportés pour renforcer et améliorer le programme de recherche clinique dans l’ensemble de l’institution depuis la clôture des études en 2018. Nous sommes impatients de continuer à travailler avec la FDA pour assurer une conformité totale avec les normes en place pour protéger les sujets de recherche.”
Roxanne Nelson, RN, BSN, est une rédactrice indépendante basée à Seattle.
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