La pilule combinée à dose fixe pour l’HTAP promet des avantages accélérés : une DUE

Déjà couramment utilisés en association pour le traitement de l’hypertension artérielle pulmonaire (HTAP), le macitentan et le tadalafil sont sûrs et efficaces en association à dose fixe même en traitement de première ligne, selon un essai comparatif multicentrique randomisé.

La combinaison à dose fixe “a conduit à une amélioration très significative et marquée de la résistance vasculaire pulmonaire par rapport au macitentan et au tadalafil en tant que monothérapies”, a déclaré Kelly Chin, MD, lors des sessions scientifiques conjointes de l’American College of Cardiology et de la World Heart Federation. .

Les lignes directrices encouragent des réductions rapides du PVR

Selon le Dr . Menton. Elle a toutefois souligné que les directives, y compris celles publiées conjointement par la Société européenne de cardiologie et la Société respiratoire européenne, encouragent une escalade rapide du traitement pour abaisser rapidement la résistance vasculaire pulmonaire (PVR).

En général, le macitentan et le tadalafil sont bien tolérés, mais l’avantage et l’innocuité d’une réduction rapide de la PVR lorsqu’ils sont initiés ensemble dans un seul comprimé n’avaient pas été évalués auparavant dans un essai majeur. Dans cet essai de phase III en double aveugle, appelé A DUE, 187 patients en HTAP de classe fonctionnelle II ou III ont été randomisés. L’étude à trois bras comprenait à la fois des patients naïfs de traitement et des patients qui avaient reçu des doses stables (> 3 mois) d’un ARE ou d’un inhibiteur de la PDE5, a expliqué le Dr Chin, directeur de l’hypertension pulmonaire à l’UT Southwestern, Dallas.

Les patients naïfs de traitement, représentant environ 53 % de la population de l’étude, ont été randomisés pour recevoir 10 mg de macitentan en monothérapie, 40 mg de tadalafil en monothérapie ou une association à dose fixe contenant les deux. S’ils recevaient une dose stable d’un ARE à l’entrée dans l’essai, les patients étaient randomisés pour recevoir 10 macitentan en monothérapie ou l’association à dose fixe. Les patients entrant dans l’essai recevant déjà une dose stable d’un inhibiteur de la PDE5 ont été randomisés pour recevoir 40 mg de tadalafil ou l’association.

PVR réduit par deux avec le traitement combiné

Par rapport à la monothérapie au macitentan, la variation en pourcentage de la RVP par rapport à la valeur initiale par rapport à la moyenne géométrique, qui était le résultat principal, était environ deux fois plus élevée avec l’association (45 % contre 23 %) à la fin de l’essai de 16 semaines. Cela se traduit par une réduction de 29 % du PVR (risque relatif, 0,71 ; P < .0001).

Pour la thérapie combinée par rapport au tadalafil en monothérapie, l’avantage de la combinaison à dose fixe (44 % contre 22 %) était à peu près le même, offrant également une réduction relative de près de 30 % (HR, 0,72 ; P < .0001).

Les augmentations de la distance de marche de 6 minutes (6MWD) à 16 semaines, un critère d’évaluation secondaire, ont numériquement favorisé la pilule combinée par rapport à la monothérapie au macitentan (52,9 contre 39,5 mètres ; P = 0,38) et tadalafil (43,4 contre 15,9 mètres ; P = 0,059), mais seule l’amélioration par rapport au tadalafil en monothérapie a été considérée comme une tendance.

La proportion de patients ayant présenté au moins un événement indésirable grave était plus élevée dans le bras association (14,0 %) par rapport au macitentan en monothérapie (8,6 %) ou au tadalafil en monothérapie (9,1 %). Les événements indésirables et les événements indésirables graves les plus fréquents avec l’association comprenaient l’hypotension, la rétention d’eau et l’anémie. Ce dernier effet indésirable est survenu chez 18,7 %, 2,9 % et 2,3 % des patients dans les bras association, macitentan en monothérapie et tadalafil, respectivement.

Plusieurs des personnes invitées par l’ACC à discuter de l’article, y compris Lee R. Goldberg, MD, chef de section de l’insuffisance cardiaque avancée et de la transplantation cardiaque, Université de Pennsylvanie, Philadelphie, ont exprimé leur inquiétude quant à l’augmentation du taux d’anémie chez les personnes prenant la pilule combinée. . Deux des patients (2 %) traités par l’association ont développé une hémoglobine < 8 g/dL.

Dans l’ensemble, neuf (8,4 %) des patients recevant l’association à dose fixe, deux (4,5 %) de ceux randomisés pour recevoir le tadalafil en monothérapie et aucun des patients randomisés pour le macitentan n’ont interrompu le traitement en raison d’effets secondaires.

Risque d’anémie inattendu

Basé sur “le signal inattendu d’un risque d’anémie”, Biykem Bozkurt, MD, PhD, président de cardiologie au Baylor College of Medicine, Houston, a déclaré qu’un essai à plus grande échelle avec un suivi plus long est nécessaire. Bien que le concept de chargement frontal de deux médicaments soit attrayant “pour la population très difficile d’HTAP”, elle a appelé à une évaluation plus approfondie de ce signal de sécurité avant que les cliniciens abandonnent la pratique actuelle consistant à commencer par un traitement contre l’HTAP avant d’en ajouter d’autres.

En outre, le Dr Bozkurt a déclaré qu’une étude plus définitive serait utile pour déterminer si commencer avec une combinaison de pilules fixes est meilleur qu’un traitement séquentiel pour améliorer la qualité de vie. Le Dr Bozkurt a déclaré qu’il est probable que l’absence de bénéfice significatif sur le 6MWD dans cette étude soit due à la taille relativement petite de l’échantillon, mais une amélioration de cette mesure serait une autre raison d’envisager une combinaison à dose fixe de première ligne.

Le Dr Chin, dans une interview, n’était pas d’accord. Elle a convenu qu’un échantillon de plus grande taille aurait pu entraîner une amélioration significative du 6MWD, mais elle a noté que ce résultat allait dans la bonne direction et n’était pas le critère d’évaluation principal. À son avis, cet essai de phase 3 confirme que la combinaison à dose fixe est bien tolérée, a une sécurité acceptable et améliore nettement la PVR, remplissant l’objectif de la ligne directrice de contrôler l’HTAP plus rapidement.

Le Dr Chin fait état de relations financières avec Altavant, Arena, Gossamer Bio, Janssen, Merck, ShouTi et United Therapeutics. Le Dr Goldberg fait état de relations financières avec Abbott, Respicardia/Zoll et Viscardia. Le Dr Bozkurt fait état de relations financières avec Abbott, Amgen, AstraZeneca, Boehringer Ingelheim, Cardurion, LivaNova, Relypsa, Renovacor, Sanofi-Aventis et Vifor.

Cet article a été initialement publié sur MDedge.com, qui fait partie du réseau professionnel Medscape.