Le programme DoD vise à construire une pharmacie dans (pas sur) le corps

Un sergent d’état-major monte à bord d’un avion de transport C-130 depuis la base aérienne de Travis en Californie du Nord, rejoignant près de 100 autres combattants lors d’un vol de 13 heures vers une base militaire américaine en Corée du Sud.

Alors que le gros porteur rugit dans le ciel, elle touche un bouton sur un petit bracelet attaché discrètement à son bras gauche.

Les hormones inondent son sang. En quelques minutes, elle s’endort, tout comme le reste de son peloton, qui a effectué le même bref geste. Peu de temps avant l’atterrissage, les appareils sur leurs poignets s’activeront à nouveau, mais cette fois, au lieu de favoriser le sommeil, la poussée de produits chimiques éliminera le brouillard du décalage horaire en réinitialisant leur rythme circadien pour qu’il corresponde à l’heure locale. Lorsque les soldats arriveront à destination, ils seront reposés et prêts pour la mission.

Si cette scène ressemble à ce qui pourrait se retrouver sur une serviette à cocktail après une soirée arrosée au Pentagone – dans un sens, c’est vrai.

La technologie – ou quelque chose de similaire – est développée par des scientifiques universitaires aux États-Unis travaillant avec la Defense Advanced Research Projects Agency, une branche du département américain de la Défense connue pour ses ambitions de haute technologie et souvent fantastiques. Les retombées notables des projets DARPA incluent Internet, les satellites de positionnement global et même l’assistant numérique d’Apple, Siri.

La vision du programme, appelé ADAPTER (abréviation de ADvanced Acclimatation and Protection Tool for Environmental Readiness), est de créer l’équivalent d’un thermostat intelligent pour le corps qui sait quand vous rendre plus chaud ou plus froid avant même que vous ne soyez conscient de la température. change. Sauf dans ce cas, l’appareil ne régule pas la chaleur ; au lieu de cela, il agit comme une pharmacie miniaturisée qui peut être programmée pour contrôler une gamme d’activités physiologiques.

Bien que les principales applications soient militaires, les objectifs d’ADAPTER ont des implications claires pour les civils, a déclaré Paul Sheehan, PhD, physico-chimiste formé à Harvard qui supervise le programme de 61 millions de dollars.

Les deux cibles des initiatives – la diarrhée du voyageur et les problèmes de sommeil – ont tourmenté les soldats aussi longtemps que les humains ont pris les armes les uns contre les autres.

Prêt à dormir

Le sommeil peut être notoirement difficile à trouver dans l’armée. Le manque de sommeil peut dégrader considérablement les performances, en particulier si les perturbations deviennent routinières.

“Vous voulez que tout le monde travaille au maximum de ses capacités”, a déclaré Sheehan. Lors des Jeux olympiques d’été de 1996, une équipe nationale allemande brouillée par le décalage horaire a lutté pendant 2 semaines pour retrouver son niveau de performance d’avant le voyage. “Les combattants sont des athlètes”, a-t-il déclaré. “C’est une question de vie ou de mort; ils luttent constamment pour obtenir un sommeil de qualité.”

À l’Université de Stanford en Californie, Alberto Salleo, PhD, directeur du département de science et génie des matériaux, dirige une équipe de chercheurs qui créent une poche implantable remplie de cellules capables de sécréter de la mélatonine qui, lorsqu’elles sont stimulées par des signaux électriques, libèrent le hormone dans le corps.

“L’aspect le plus innovant du système est que les cellules produisent l’hormone à la demande”, a déclaré Salleo. “Ce ne sont pas les cellules de votre corps”, a-t-il ajouté. “Dans notre cas, ils viennent de rats.”

La mélatonine produite par les rats fonctionne aussi bien chez l’homme que notre propre version de la substance. Le groupe de Salleo – qui comprend des scientifiques de l’Université du Vermont et de l’Université de Columbia – a travaillé sur les moyens de garder ces cellules, qu’ils ont récoltées dans les glandes pinéales des rongeurs, vivantes dans une gelée hospitalière de produits chimiques.

Pendant ce temps, ils travaillent également sur un capteur capable de surveiller en continu les niveaux de mélatonine afin que l’appareil sache précisément où se trouve le porteur dans le cycle circadien à un moment donné et quand modifier le cycle.

La poche elle-même est un défi particulier. Il doit pouvoir reposer en toute sécurité sous la peau et être sensible aux signaux électriques. Mais le plus gros obstacle est que la poche doit également avoir des ouvertures suffisamment grandes pour que la mélatonine s’échappe, mais suffisamment petites pour empêcher l’infiltration de cellules immunitaires qui pourraient détruire l’usine d’hormones à l’intérieur.

L’ensemble de l’appareil doit mesurer environ un demi-pouce, peser au plus 10% du rat hôte et disposer de dispositifs de sécurité permettant de le désactiver en cas de problème.

Plus de 15 mois après le début de l’effort, le groupe dispose d’une lignée de cellules capables de produire de la mélatonine dans une boîte de laboratoire mais pas dans la poche.

Tel qu’il est actuellement conçu, l’appareil n’est probablement pas convivial. “Mais les composants – le capteur et l’électronique – sont la chose importante et ils pourraient faire partie d’un produit de consommation”, a-t-il déclaré.

L’intérêt de Salleo pour le projet ADAPTER découle de ses efforts antérieurs pour construire des capteurs biologiques pour diverses petites molécules, en particulier le cortisol – l’hormone du stress ou “combat ou fuite”. Finalement, a-t-il dit, le travail sur l’initiative DARPA pourrait intégrer ses études antérieures. Le produit final pourrait moduler une large gamme de substances biologiquement importantes.

“Imaginez si vous savez que votre corps vous dit que votre niveau de stress est trop élevé. Que pourriez-vous faire pour le réduire ?” il a dit. “L’idée que vous puissiez sentir un panel de petites molécules et ensuite agir sur la physiologie est très excitante pour la médecine personnalisée.”

Dion Khodagholy, PhD, professeur agrégé de génie électrique à l’Université de Columbia, à New York, a déclaré que le programme pourrait contribuer à améliorer les organes artificiels et les dispositifs médicaux implantables, tels que le pancréas artificiel pour les personnes atteintes de diabète et les stimulateurs cérébraux profonds utilisés pour traiter la maladie de Parkinson.

Dans le cas des stimulateurs, par exemple, bien que les appareils fonctionnent bien pendant un certain temps, avec le temps, le cerveau forme des cicatrices qui affaiblissent l’efficacité du traitement.

“Pouvoir disposer d’un dispositif implantable avec des cellules modifiées qui sécrètent des neuromodulateurs pertinents tels que la dopamine à la demande ferait vraiment progresser ce type de thérapie”, a déclaré Khodagholy. Une stratégie similaire pourrait également aider les patients atteints d’épilepsie, pour qui la libération de biomolécules inhibitrices telles que le GABA peut être en mesure de bloquer les crises lorsqu’elles sont administrées au tissu pathologique, a-t-il ajouté.

Le groupe de Salleo espère passer des rats aux porcs dans un proche avenir. Les études humaines testant l’efficacité de la technologie ne commenceront pas avant au moins 4 ou 5 ans, a déclaré Sheehan.

Cellules voyant la lumière

Dans la banlieue d’Evanston à Chicago, Jonathan Rivnay, PhD, MSc, a adopté une approche différente de la mission. Rivnay, professeur adjoint de génie biomédical à la Northwestern University, et ses collègues construisent également une pharmacie portable qui repose juste sous la peau.

Mais à l’intérieur de l’implant se trouvent des cellules rétiniennes dérivées d’humains qui ont été génétiquement modifiées pour sécréter l’hormone leptine et plusieurs autres molécules impliquées dans la régulation du système circadien. Contrairement à l’équipe de Stanford, le groupe Northwestern a choisi d’utiliser l’optogénétique – des impulsions de lumière qui activent les gènes – plutôt que la stimulation électrique directe comme moyen de communication avec les cellules de la pharmacie.

L’induction optique permet une activation plus spécifique de cellules particulières, ainsi que la capacité d’incorporer plus facilement plusieurs thérapies à partir de cellules qui répondent à différentes longueurs d’onde de lumière, a déclaré Rivnay. “En outre, les composants optoélectroniques tels que les LED et les photodiodes peuvent être entièrement encapsulés hermétiquement, ce qui serait bénéfique pour la durée de vie et la longévité de l’appareil”, a-t-il ajouté.

Comme l’a noté Salleo, un problème qui a affligé les thérapies cellulaires est de savoir comment garder ces cellules heureuses dans le corps assez longtemps pour qu’elles puissent délivrer leur charge thérapeutique. La biologie fondamentale joue ici un rôle : les cellules ont besoin d’oxygène et de nutriments pour survivre. Mais comment leur apporter cette nourriture dans un implant ?

Le groupe de Rivnay, ainsi que des collègues de l’Université Carnegie Mellon de Pittsburgh, se sont tournés vers la recherche sur les énergies renouvelables pour leur solution. La séparation de l’eau utilise l’électricité pour diviser les molécules d’eau en leurs constituants oxygène et hydrogène. Le résultat est un compromis : un niveau tolérable d’oxygène avec des changements minimes de pH.

Et, comme pour toutes les opérations militaires, maintenir les lignes d’approvisionnement ouvertes et fonctionner efficacement est une préoccupation essentielle. “Nous devons être en mesure de fournir des quantités suffisantes de ces molécules thérapeutiques et au bon moment”, a déclaré Rivnay.

Travaillant avec des experts en biologie du sommeil à Northwestern, l’équipe utilise des modèles de souris pour affiner ses cibles thérapeutiques, identifier le moment optimal d’administration de ces substances et affiner les dosages nécessaires pour modifier les horloges circadiennes. “Le saut de ces expériences à ce que les cellules peuvent produire est un domaine d’évaluation constante dans le projet”, a déclaré Rivnay.

Rester hors du trône

Pour la DARPA, la diarrhée n’est pas un sujet de plaisanterie. La détresse gastro-intestinale est un compagnon de camp constant et coûteux des GI. Lors de la première guerre du Golfe, un tiers des soldats américains ont souffert de graves épisodes de diarrhée, qu’ils ont contractés à cause de la nourriture et de l’eau contaminées par des germes et des parasites. Pendant la guerre civile américaine, la détresse des GI a fait environ 50 000 morts des deux côtés des lignes. Le bilan a incité Walt Whitman, une infirmière pendant le conflit, à déclarer que “toute cette fichue affaire de guerre est d’environ 999 parts de diarrhée pour une part de gloire”.

Giovanni Traverso, MB BChir, PhD, gastro-entérologue qui occupe des postes à la Harvard Medical School et au Massachusetts Institute of Technology, dirige l’effort ADAPTER pour développer une solution ingérable à la diarrhée du voyageur.

L’équipe de Traverso – qui comprend des chercheurs du MIT, du Brigham and Women’s Hospital et de l’Université du Nevada Reno, ainsi que de deux sociétés privées, Triple Ring et CBSET – s’appuie sur des travaux antérieurs avec la Fondation Gates sur une capsule qui peut rester dans l’estomac pendant de longues périodes.

Fabriqué en polymère, le dispositif s’ouvre comme une étoile de mer dans l’estomac une fois déployé. Chaque bras peut abriter des réservoirs de Escherichia coli conçu pour produire divers agents antibiotiques qui éluent dans le tractus gastro-intestinal sur commande pour traiter la diarrhée.

Jusqu’à présent, le groupe développe des antibiotiques contre des espèces de Campylobacter, Salmonelle, Shigelle et plusieurs formes nocives de Et coli. Dans certains cas, le germe incriminé provoque la diarrhée ; dans d’autres, les toxines générées par les organismes nuisent à l’intestin. “La vision est d’avoir un cocktail de thérapeutiques qui ciblerait un large spectre de bactéries et de toxines”, a déclaré Traverso.

Après environ un an de recherche, le groupe de Traverso a réussi à maintenir la capsule intacte et communiquant avec le monde extérieur pendant plusieurs mois dans des estomacs de porc. Ils ont utilisé des batteries pour alimenter les transmissions, mais ont également exploré des moyens d’utiliser l’énergie mécanique ou chimique de l’intestin lui-même pour faire ce travail.

La DARPA exige que l’appareil fonctionne pendant au moins 2 mois dans le tractus gastro-intestinal, un environnement corrosif et très humide qui est inhospitalier pour l’électronique. Traverso a déclaré que le calendrier est la clé du succès de la traduction de la technologie militaire en une application utile pour les patients civils.

“Si nous pensons à des traitements à très long terme, nous voulons avoir des systèmes qui restent longtemps dans le corps”, a-t-il déclaré. “Nous voulons être en mesure de construire une plate-forme qui peut aider dans de nombreuses situations”, telles que les maladies inflammatoires de l’intestin ou d’autres maladies chroniques. “Il pourrait s’agir de soins de longue durée, d’essayer de doser les médicaments ou d’un traitement épisodique avec intervention immédiate.”

Pour l’instant, si ADAPTER réussit à résoudre le problème de la diarrhée du voyageur, la mission aura été couronnée de succès. Et la solution sera bien plus high-tech que celle à laquelle le roi de France Louis IX aurait eu recours pendant les croisades du XIIIe siècle, lorsqu’il était tellement atteint de diarrhée qu’il enleva une partie de son pantalon pour rendre le problème plus efficace. “C’est un problème persistant”, a déclaré Sheehan.

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