Le protocole néoadjuvant d’épargne vésicale obtient des notes élevées pour MIBC

Plus de 40 % des patients atteints d’un cancer de la vessie invasif sur le plan musculaire (MIBC) ont évité une cystectomie immédiate après avoir obtenu une réponse clinique complète (cCR) avec une association de chimio-immunothérapie, a montré une étude prospective.

Dans l’ensemble, 33 des 76 patients atteints de MIBC ont obtenu une RCc selon des critères strictement définis après résection transurétrale d’une tumeur de la vessie (TURBT) et traitement par gemcitabine, cisplatine et nivolumab (Opdivo). Tous les patients ayant obtenu une RCc, sauf un, ont choisi de ne pas subir de cystectomie immédiate. Au cours des 24 premiers mois suivant la restadification, deux patients ayant obtenu une CCR ont présenté une récidive métastatique, contre 11 patients ne répondant pas aux critères d’une CCR. Un patient du sous-groupe cCR est décédé contre huit patients n’ayant pas obtenu de cCR.

L’obtention d’un cCR avait une valeur prédictive positive (VPP) de 0,97 pour le critère composite de survie sans métastase à 2 ans dans le sous-groupe cCR et le cCR, ​​mais a opté pour une cystectomie immédiate, a rapporté Matthew Galsky, MD, du Tisch Cancer Center à Mount Sinai à New York et coauteurs dans Médecine naturelle.

“Le traitement du cancer de la vessie invasif sur le plan musculaire nécessite des améliorations majeures, tant du point de vue de la qualité de vie que de l’efficacité”, a déclaré Galsky dans un communiqué. “Si des recherches supplémentaires confirment nos découvertes, cela pourrait conduire à un nouveau paradigme dans le traitement du cancer de la vessie invasif sur le plan musculaire.”

Les spécialistes du cancer de la vessie savent depuis un certain temps qu’une proportion de patients atteints de MIBC obtiennent une survie à long terme sans maladie après une RTUV et une chimiothérapie lorsqu’ils choisissent de ne pas subir de cystectomie, a déclaré Galsky. Page Med aujourd’hui. L’approche n’est pas devenue une norme de soins, en grande partie à cause du manque de données prospectives pour soutenir la stratégie et du manque d’une définition claire du cCR.

Surmonter les obstacles

“Notre étude cherchait réellement à surmonter certains obstacles de manière prospective rigoureuse”, a-t-il déclaré. “En fin de compte, ce que nous avons montré, c’est qu’il existe un sous-ensemble de patients traités par TURBT, suivi d’une chimiothérapie et d’une immunothérapie, qui ont une survie durable et sans maladie avec une vessie intacte.”

“Environ 40 % des patients ont une réponse clinique complète, puis environ les deux tiers de ces patients ont une survie prolongée sans maladie avec vessie intacte. Cela s’applique donc uniquement à un sous-ensemble de patients, mais ce n’est pas un sous-ensemble négligeable de patients.” Galsky a noté.

Des études prospectives supplémentaires et des études de phase III confirmant les résultats sont encore nécessaires avant que cette approche puisse être envisagée comme norme de soins, a-t-il ajouté.

Actuellement, la seule autre stratégie d’épargne vésicale pour le MIBC implique la chimioradiation, qui délivre des doses définitives de rayonnement à la vessie, a déclaré Daniel Geynisman, MD, du Fox Chase Cancer Center à Philadelphie. L’étude actuelle a montré qu’il est possible d’obtenir une excellente réponse grâce à la chimio-immunothérapie néoadjuvante.

“Cet essai est nouveau dans le sens où il intègre une stadification clinique rigoureuse, une immunothérapie avant et après une nouvelle stadification, et permet de maintenir sa vessie sans thérapie locale définitive telle qu’une intervention chirurgicale ou une radiothérapie”, a déclaré Geynisman. Page Med aujourd’hui par email. “Les auteurs ont montré un taux élevé de réponse clinique complète à la chimio-immunothérapie et que la plupart de ces patients ont pu maintenir leur vessie sans maladie métastatique.”

“Le grand avantage de cette approche est qu’elle épargne aux patients la toxicité d’une cystectomie et toutes ses complications et limitations de qualité de vie associées”, a-t-il déclaré.

L’immunothérapie anti-PD-1 en monothérapie suivie d’une cystectomie a conduit à une (p)CR pathologique chez 30 à 40 % des patients atteints de MIBC. Étant donné que le cisplatine peut induire des effets immunomodulateurs favorables, il existe de solides arguments en faveur de la combinaison de l’agent chimiothérapeutique avec l’immunothérapie, ont noté Galsky et ses coauteurs. Les études de phase II sur la gemcitabine néoadjuvante, le cisplatine et le blocage de PD-1/L1 ont conduit à des taux de pCR de 40 à 50 %, ce qui a donné lieu à plusieurs évaluations de phase III.

L’intégration de biomarqueurs pourrait encore améliorer la sélection des patients qui pourraient être traités définitivement par TURBT et par thérapie systémique, ont poursuivi les auteurs. En particulier, des altérations des gènes de réparation des dommages à l’ADN (DDR) ont été associées à une réponse accrue à l’immunothérapie anti-PD-1, ce qui conduit à l’hypothèse selon laquelle les tumeurs présentant des altérations DDR pourraient être particulièrement sensibles à la chimio-immunothérapie au cisplatine.

Conception, résultats clés

L’accumulation de preuves a conduit à un essai de phase II pour évaluer la TURBT suivie d’une chimio-immunothérapie néoadjuvante comme traitement définitif du MIBC. Les principales caractéristiques comprenaient l’utilisation d’une chimiothérapie à base de cisplatine plus un blocage de PD-1, une restadification standardisée et des analyses translationnelles pour explorer des biomarqueurs potentiels. Les principaux objectifs étaient d’estimer le taux de CCR et de déterminer la VPP du CCR pour une mesure de résultat composite de survie sans métastase à 2 ans chez les patients choisissant de ne pas subir de cystectomie immédiate ou les patients éligibles étaient éligibles au cisplatine et avaient un MIBC cT2-T4aN0M0. Après TURBT, ils ont reçu quatre cycles de chimio-immunothérapie cisplatine-gemcitabine-nivolumab suivis d’une restadification, qui consistait en une IRM de l’abdomen et une tomodensitométrie pelvienne ou thoracique, une cystoscopie avec des biopsies guidées par modèle et une cytologie urinaire. Les enquêteurs ont défini le cCR comme aucune preuve de malignité de haut grade à la biopsie, aucune cellule maligne par cytologie urinaire et aucune preuve définitive de maladie locale ou métastatique sur l’imagerie transversale.

Les résultats ont montré que 43 % des patients répondaient aux critères du cCR. Pour le patient ayant opté pour une cystectomie après une RCc, la pathologie a révélé un cancer urothélial ypTaN0 de bas grade. La VPP pour atteindre le critère d’évaluation composite était de 97 %, dépassant le seuil prédéfini de 80 %. La survie médiane sans métastase et globale (MFS, OS) n’avait pas encore été atteinte pour l’ensemble de la cohorte. Une analyse historique post-hoc a montré que les patients ayant obtenu une RCc avaient une MFS et une SG significativement plus longues que les patients qui n’y sont pas parvenus (P.=0,007 et P.=0,003, respectivement).

Les analyses de biomarqueurs n’ont montré aucune association entre les altérations somatiques ou l’augmentation de la charge mutationnelle tumorale et la VPP pour le cCR. Les analyses immunologiques ont montré une association entre un taux positif combiné PD-L1 plus élevé et le cCR, ​​mais pas le MFS ou l’OS. Des niveaux plus élevés de lymphocytes T CD4 avant le traitement et une concentration plus élevée de lymphocytes T CD8 en circulation pendant le traitement étaient corrélés à une MFS et une OS significativement plus longues.

Le choix du cisplatine comme agent platine pour l’étude a joué un rôle majeur dans les résultats, a déclaré Galsky. Des études antérieures regroupant des patients traités par cisplatine ou carboplatine n’ont montré aucun effet significatif sur la survie. En revanche, le Essai CheckMate 901 qui évaluaient la gemcitabine, le cisplatine et le nivolumab dans le contexte métastatique ont montré une amélioration de la survie sans progression et globale.