Le traitement de la dystrophie musculaire de Duchenne obtient de justesse le soutien des conseillers de la FDA

Vendredi, les conseillers de la FDA ont soutenu de justesse l’approbation accélérée de la thérapie génique expérimentale de Sarepta Therapeutics pour la dystrophie musculaire de Duchenne (DMD).

Lors d’un vote de 8 contre 6, le comité consultatif sur les thérapies cellulaires, tissulaires et géniques de l’agence a déclaré que les avantages et les risques globaux soutenaient le SRP-9001 (delandistrogene moxeparvovec) pour les patients ambulatoires de Duchenne, en utilisant l’expression de la micro-dystrophine de Sarepta comme paramètre de substitution. . Aucun des 14 membres votants ne s’est abstenu.

“Je sais qu’il y avait des avantages et des inconvénients dans l’étude”, a déclaré Anthony Amato, membre du comité, MD, du Brigham and Women’s Hospital et de la Harvard Medical School à Boston, qui a voté en faveur de l’approbation. “Mais je pensais qu’il y avait des preuves irréfutables qu’il y avait un effet. En regardant des vidéos et en prenant soin de personnes atteintes de dystrophie musculaire pendant plus de 30 ans, vous n’obtenez pas ces avantages. Ce n’est pas une réponse placebo.”

Reste à savoir si le vote serré signifie que la FDA est plus susceptible d’approuver le médicament qu’indiqué précédemment. Dans les documents d’information préalables à la réunion, l’agence a déclaré que les études cliniques à ce jour “ne fournissent pas de preuves sans ambiguïté” pour que le SRP-9001 traite Duchenne.

La DMD se caractérise par une mutation qui entraîne un manque de dystrophine et une perte musculaire. Elle affecte environ un garçon sur 3 300 et n’a pas de remède connu. Les corticostéroïdes sont le principal traitement pharmacologique de Duchenne, et quatre médicaments à saut d’exon – dont trois de Sarepta – ont reçu une approbation accélérée de la FDA pour les patients présentant des mutations spécifiques de la DMD. Le bénéfice clinique de ces médicaments à saut d’exon n’a pas été vérifié dans des essais de confirmation.

SRP-9001 délivre un gène qui code pour une forme raccourcie de dystrophine – une nouvelle protéine modifiée appelée micro-dystrophine – pour aider à préserver les muscles. Pour bénéficier d’une approbation accélérée, Sarepta a proposé l’expression de la micro-dystrophine comme paramètre de substitution.

L’objectif du traitement SRP-9001 est de modifier la trajectoire de la maladie de la DMD en un phénotype plus doux, semblable à la dystrophie musculaire de Becker (DMO), mais il n’existe aucune preuve épidémiologique ou physiopathologique de la fonction de la micro-dystrophine, a noté la FDA. La protéine diffère de manière importante des formes endogènes raccourcies de dystrophine chez les patients atteints de DMO et des dystrophines tronquées en interne exprimées par des médicaments à saut d’exon, a ajouté l’agence.

De plus, la FDA a exprimé des inquiétudes quant à la possibilité d’administrer une thérapie génique qui ne fonctionne pas. Les patients ont un seul coup avec la thérapie génique en raison de la réponse immunitaire générée par le traitement, a expliqué l’agence, et ne pourraient recevoir aucune des autres thérapies géniques actuellement en cours de développement.

La réunion de vendredi a été alimentée par des débats sur les implications des données cliniques de Sarepta, y compris un essai contrôlé par placebo de SRP-9001 qui n’a pas réussi à démontrer un effet de traitement statistiquement significatif, bien que l’analyse de sous-groupes ait suggéré des avantages possibles pour les garçons âgés de 4 à 5 ans. La société a également montré des vidéos de patients courant, jouant sur une aire de jeux et montant des escaliers après avoir reçu la thérapie.

“Je pense que la qualité de vie est très importante ici et nous devons sérieusement prendre en compte ce que nous voyons dans les vidéos”, a déclaré Christopher “Buddy” Cassidy, MA, d’Annandale, Virginie, un représentant des patients au comité qui a voté en faveur de l’approbation.

“Je suis d’accord que les vidéos étaient convaincantes et il y a de bons cliniciens ici qui pensent que ce produit fonctionne”, a noté le membre du comité Caleb Alexander, MD, MS, de la Johns Hopkins University Bloomberg School of Public Health à Baltimore, qui a voté “non”.

Mais l’approbation accélérée est plus que cela, a souligné Alexander. “Le seuil de preuves substantielles doit être atteint, qu’un produit soit approuvé dans le cadre de la voie standard ou de la voie accélérée”, a-t-il déclaré.

La décision de la FDA pourrait affecter l’ensemble du domaine du développement des médicaments Duchenne, a souligné Alexander. “Il y a une raison pour laquelle notre cadre réglementaire est considéré comme l’étalon-or dans le monde et c’est à cause de la science minutieuse et du travail minutieux que la FDA et les sponsors font, travaillant ensemble pour mettre de nouveaux produits sur le marché”, a-t-il déclaré. “La totalité des preuves que nous avons examinées aujourd’hui, et que nous avons examinées dans le briefing, n’atteint tout simplement pas le seuil de preuves substantielles requises pour une approbation accélérée.”

Certains membres du comité ont également exprimé des inquiétudes concernant les essais de confirmation si le SRP-9001 obtient une approbation accélérée. “Nous sommes très sérieux sur le fait que, si cela devait recevoir une approbation accélérée, il faudrait des données de confirmation d’un essai clinique pour soutenir l’approbation continue”, a déclaré Peter Marks, MD, PhD, directeur du FDA Center for Biologics Evaluation and Recherche. “L’agence comprend l’importance d’obtenir ces engagements post-approbation – dans ce cas, l’essai de confirmation – répondu.”

Le SRP-9001 est actuellement à l’étude dans le cadre de l’essai EMBARK contrôlé par placebo, que Sarepta a proposé comme essai de confirmation post-commercialisation.

La FDA doit décider d’approuver ou non le SRP-9001 d’ici le 29 mai. L’agence n’est pas tenue de suivre les recommandations de ses comités consultatifs, mais elle le fait souvent.