La mortalité toutes causes confondues était significativement plus faible chez les personnes atteintes d’épilepsie post-AVC traitées par la lamotrigine en monothérapie continue (Lamictal) par rapport aux personnes ayant reçu de la carbamazépine (Tegretol), selon les données du registre suédois.
L’inverse s’appliquait aux personnes à qui l’on prenait de l’acide valproïque (Depakene), qui présentaient un risque plus élevé de décès cardiovasculaire et toutes causes confondues par rapport à celles traitées par la carbamazépine ou la lamotrigine, ont rapporté David Larsson, MD, de l’Université Sahlgrenska de Göteborg, et les co-auteurs de JAMA Neurologie.
“Nos résultats soulèvent la possibilité que des médicaments anti-épileptiques spécifiques influencent le risque de décès cardiovasculaire et toutes causes confondues, bien que la conception de notre étude ne permette pas d’inférence causale”, ont écrit Larsson et ses collègues. “Le risque vasculaire altéré est soupçonné d’être la principale raison de nos découvertes.”
“Actuellement, les recommandations de traitement pour l’épilepsie post-AVC sont principalement basées sur des essais menés chez des personnes âgées atteintes d’épilepsie de diverses causes”, ont-ils ajouté. “Les preuves soutenant l’utilisation de médicaments anti-épileptiques spécifiques sont limitées, mais les experts ont suggéré la lamotrigine et le lévétiracétam [Keppra] comme options de traitement valables. Néanmoins, la carbamazépine et l’acide valproïque sont couramment utilisés chez les patients âgés atteints d’épilepsie d’apparition récente.”
En octobre 2020, la FDA a ajouté un avertissement concernant le risque d’arythmie aux informations de prescription et aux guides de médication de la lamotrigine basés sur des études in vitro. En février 2021, un groupe de travail ad hoc de la Ligue internationale contre l’épilepsie et de l’American Epilepsy Society a publié un avis sur le changement d’étiquette de la FDA.
L’étude Larsson fournit “une autre preuve que les médicaments qui interfèrent avec l’induction des enzymes hépatiques peuvent avoir des conséquences cardiovasculaires négatives importantes”, a déclaré Jacqueline French, MD, du NYU Comprehensive Epilepsy Center à New York, qui n’a pas participé à la recherche. . Une étude de cohorte récente de personnes en Angleterre a également révélé une augmentation des mauvais résultats cardiovasculaires associés aux médicaments anti-épileptiques inducteurs enzymatiques, a-t-elle noté.
“En ce qui concerne le récent avertissement de la FDA concernant la lamotrigine, ces résultats suggèrent que le fait de remplacer les patients atteints de maladies cardiovasculaires par d’autres médicaments anti-épileptiques, selon la sélection et les circonstances, pourrait en fait aggraver les résultats”, a déclaré French MedPage aujourd’hui.
Dans leur analyse, Larsson et ses collègues ont examiné les données de registres liées sur tous les adultes suédois ayant subi un AVC aigu de juillet 2005 à décembre 2010, avec une épilepsie ultérieure avant le 31 décembre 2014. Le résultat principal était le décès toutes causes confondues, en utilisant la carbamazépine comme le référence. La mortalité cardiovasculaire a également été évaluée.
Dans l’ensemble, 2 577 patients recevant une monothérapie anti-épileptique continue étaient éligibles pour l’étude. Au total, 1 199 patients ont reçu de la carbamazépine, 477 de l’acide valproïque, 354 du lévétiracétam, 320 de la lamotrigine, 73 de la phénytoïne (Dilantin) et 46 de l’oxcarbazépine (Trileptal).
L’âge médian des patients était de 78 et 54 % étaient des hommes. La plupart des participants (84 %) ont eu un AVC ischémique aigu, tandis que 16 % ont eu une hémorragie intracérébrale. Le suivi médian était de 2,2 ans, et les patients sans événement avaient un temps d’observation médian de 4,3 ans.
Par rapport à la carbamazépine, le RR ajusté pour la mortalité toutes causes était de 0,72 (IC à 95 % 0,60-0,86) pour la lamotrigine, de 0,96 (IC à 95 % 0,80-1,15) pour le lévétiracétam, de 1,40 (IC à 95 % 1,23-1,59) pour l’acide valproïque, 1,16 (IC à 95 % 0,88-1,51) pour la phénytoïne et 1,16 (IC à 95 % 0,81-1,66) pour l’oxcarbazépine.
Le RR ajusté de mortalité cardiovasculaire par rapport à la carbamazépine était de 0,76 (IC à 95 % 0,61-0,95) pour la lamotrigine, 0,77 (IC à 95 % 0,60-0,99) pour le lévétiracétam, 1,40 (IC à 95 % 1,19-1,64) pour l’acide valproïque, 1,02 (95 % IC 0,71-1,47) pour la phénytoïne et 0,71 (IC 95 % 0,42-1,18) pour l’oxcarbazépine. Le lévétiracétam a montré un risque réduit de décès cardiovasculaire par rapport à la carbamazépine, mais aucune différence significative dans la mortalité globale, ont souligné Larsson et ses co-auteurs.
La lamotrigine avait le taux de survie à 3 ans le plus élevé (0,62), suivi du lévétiracétam (0,55), de l’oxcarbazépine (0,54), de la carbamazépine (0,53), de l’acide valproïque (0,34) et de la phénytoïne (0,32).
Les médicaments antiépileptiques inducteurs enzymatiques comme la carbamazépine et la phénytoïne améliorent le métabolisme de nombreux médicaments de prévention secondaire des accidents vasculaires cérébraux, y compris les anticoagulants, les inhibiteurs calciques et les statines, ont observé Larsson et ses collègues. Les médicaments antiépileptiques ont également été directement liés aux marqueurs des maladies vasculaires.
“Par exemple, la carbamazépine et la phénytoïne ont été associées à des anomalies lipidiques et à des niveaux accrus de protéine C-réactive, tandis que l’acide valproïque a été associé à une prise de poids, un syndrome métabolique et des anomalies endocriniennes associées”, ont-ils écrit. “La carbamazépine, la phénytoïne et l’acide valproïque, mais pas la lamotrigine, ont également été associés à une augmentation de l’épaisseur intima-média carotidienne (un marqueur de substitution pour l’accident vasculaire cérébral et l’infarctus du myocarde).”
Les analyses de sensibilité ajustées pour l’année de début du traitement suggèrent que les différences ne s’expliquent pas par l’amélioration des soins de l’AVC au fil du temps, ont noté les chercheurs.
L’étude a plusieurs limites, Larsson et ses collègues ont reconnu. Il n’incluait pas d’informations sur tous les facteurs influençant la sélection des médicaments antiépileptiques et certaines confusions se sont probablement produites. Les résultats sont basés uniquement sur les patients utilisant un seul agent antiépileptique et ne s’étendent pas aux patients nécessitant des changements de médicaments pour le contrôle des crises.
Divulgations
Cette étude a été financée par des subventions de l’État suédois dans le cadre de l’accord ALF et des subventions de la Société suédoise de médecine, de la Société suédoise de recherche médicale, de la Fondation Linnea et Josef Carlsson, de la Société médicale de Göteborg et de la Fondation Magnus Bergvall.
Larsson n’a eu aucune divulgation. Les co-auteurs ont signalé des relations avec Janssen Cilag, Eisai, GW, UCB Pharma, AstraZeneca, SK Life Science et Bial en dehors du travail soumis.
French reçoit un soutien salarial de NYU pour un travail de conseil ou pour participer à des comités consultatifs scientifiques au nom du Consortium d’étude sur l’épilepsie pour Adamas, Aeonian/Aeovian, Anavex, Arkin Holdings, Arvelle Therapeutics, Inc., Athenen Therapeutics/Carnot Pharma, Baergic Bio, Biogen, BioXcel Therapeutics, Cavion, Cerevel Therapeutics, Cerevel, Crossject, CuroNZ, Eisai, Eliem Therapeutics, Encoded Therapeutics, Engage Therapeutics, Engrail, Epiminder, Equilibre Biopharmaceuticals, Fortress Biotech, Greenwich Biosciences, GW Pharma, Janssen Pharmaceutica, Lundbeck Biosciences, Lundbeck Bio Mend Neuroscience, Merck, NeuCyte, Inc., Neurocrine, Otsuka Pharmaceutical Development, Ovid Therapeutics Inc., Passage Bio, Praxis, Redpin, Sage, SK Life Sciences, Sofinnova, Stoke, Supernus, Synergia Medical, Takeda, UCB Inc., West Développement thérapeutique, Xenon, Xeris, Zogenix et Zynerba. Elle a également reçu un soutien à la recherche d’autres groupes.
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