Une nouvelle recherche de l’UT Southwestern suggère que les exosomes d’ARN – les machines cellulaires qui dégradent les anciennes molécules d’ARN – jouent un rôle clé dans le développement des cellules B, qui sont essentielles à la capacité du système immunitaire à se protéger contre l’infection. Les conclusions, publiées dans Sciences Immunologieexpliquent pourquoi les patients porteurs de mutations rares dans un gène qui code pour cette machinerie sont souvent immunodéficients et pourraient offrir de nouvelles approches pour traiter les maladies auto-immunes.
“Ce fut une surprise pour nous de découvrir que ce gène, dont le rôle était bien connu dans le cadre d’un système d’élimination de l’ARN, est également essentiel pour une partie très importante de notre système immunitaire”, a déclaré Nan Yan, Ph. D., professeur d’immunologie et de microbiologie à UT Southwestern et membre du Harold C. Simmons Comprehensive Cancer Center.
De nombreux patients atteints d’une maladie rare liée à un déficit en exosomes d’ARN, connu sous le nom de syndrome trichohépato-entérique (THES), développent également une immunodéficience des lymphocytes B et souffrent d’infections récurrentes. Bien que les chercheurs sachent depuis longtemps que le THES est associé à des mutations dans les gènes codant pour les exosomes connus sous le nom de SKIV2L et TTC37, la base moléculaire de la maladie est inconnue.
Pour mieux comprendre le rôle de SKIV2L dans le THES, l’équipe de recherche du Dr Yan au département d’immunologie et ses collègues de la clinique d’immunodéficience primaire de l’UTSW et du centre médical pour enfants de Dallas ont étudié un patient THES porteur de cette mutation et faisait partie d’une étude de recherche clinique dirigé par Christian Wysocki, MD, Ph.D., professeur agrégé de pédiatrie. En plus des caractéristiques cliniques habituelles du THES, un trouble multiviscéral avec des symptômes tels qu’une petite taille à la naissance, une diarrhée réfractaire, des cheveux “laineux” distinctifs et des maladies du foie, ce patient avait une numération sanguine des cellules B très faible.
Les chercheurs ont ensuite généré des souris dont le gène SKIV2L avait été délété dans les cellules souches de la moelle osseuse qui génèrent des lymphocytes B. Les animaux présentaient également des déficiences en lymphocytes B; des recherches plus poussées ont montré que les cellules B n’ont jamais mûri parce qu’un élément clé de leur développement – dans lequel les cellules progénitrices recombinent au hasard le matériel génétique pour créer un pool diversifié de cellules B – ne s’est pas produit.
Le Dr Yan a expliqué que cela semble être lié au rôle de SKIV2L dans la dégradation de l’ARN. Dans une découverte distincte publiée dans le même numéro de Science Immunology, des chercheurs de l’Université de Columbia ont montré que des mutations dans d’autres composants de l’exosome d’ARN provoquent également une déficience en lymphocytes B. Ces mutations rendent les exosomes d’ARN non fonctionnels, obligeant les cellules à retenir sélectivement l’ARN, en particulier la forme non codante qui ne produit pas de protéines. Lorsque les progéniteurs des lymphocytes B sont encrassés par un excès d’ARN non codant, ils ne peuvent pas devenir des lymphocytes B fonctionnels.
Pris ensemble, les résultats suggèrent que le THES pourrait être traité par une greffe de moelle osseuse, remplaçant les progéniteurs défectueux des cellules B porteurs d’une mutation génétique par des progéniteurs sains. Ils suggèrent également que SKIV2L pourrait offrir une nouvelle cible pour lutter contre les maladies auto-immunes telles que le lupus, dans lesquelles les cellules B hyperactives jouent un rôle clé. En inhibant l’activité de ce gène, a expliqué le Dr Yan, il peut être possible de contrôler le nombre de cellules B, réduisant ainsi l’intensité de l’attaque auto-immune.
Le Dr Yan est le Rita C. et William P. Clements, Jr. Scholar in Medical Research.
Parmi les autres chercheurs de l’UTSW qui ont contribué à cette étude figurent Kun Yang (premier auteur), Jie Han, Jennifer G. Gill, Jason Y. Park, Meghana N. Sathe, Jyothsna Gattineni et Tracey Wright. M. Teresa de la Morena de l’Université de Washington a également contribué.
Cette recherche a été soutenue par des subventions des National Institutes of Health (AI153576) et du Burroughs Wellcome Fund.
Source de l’histoire :
Matériel fourni par Centre médical du sud-ouest de l’UT. Remarque : Le contenu peut être modifié pour le style et la longueur.
