Cette semaine, il y a eu des nouvelles sur Long COVID dans deux directions très différentes : l’émergence de données solides pour soutenir le dysfonctionnement mitochondrial comme base de la condition chez certaines personnes, et apprendre comment l’allocation de 1,15 milliard de dollars à l’initiative NIH RECOVER a été largement gaspillée. Dans cette édition de Ground Truths, je passerai en revue ces nouvelles et proposerai un plan pour faire passer les essais cliniques à la vitesse supérieure.
Mitochondries malades comme cause profonde
Lorsque nous avons publié notre examen de Long COVID plus tôt cette année, nous avons mis en évidence les principaux fondements établis, comme indiqué dans la figure ci-dessous. Comme vous le remarquerez, les mitochondries n’en faisaient pas partie. Il y avait un ensemble de données émergeant pour soutenir le rôle des mitochondries, comme nous l’avons affirmé : “De longues recherches sur le COVID ont trouvé un dysfonctionnement mitochondrial, y compris une perte de potentiel de membrane mitochondriale et un métabolisme mitochondrial dysfonctionnel possible, un métabolisme altéré des acides gras…” et que cela avait également été vu dans encéphalomyélite myalgique (ME/SCF).
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Un nouveau papier dans Science Médecine translationnelle par des leaders de la biologie des mitochondries a avancé le cas des interactions directes entre le SRAS-CoV-2 et les protéines mitochondriales critiques pour la base potentielle de Long COVID – du moins chez certaines personnes.
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Il s’agissait d’une étude systématique dans deux modèles expérimentaux différents (hamsters et souris) et chez l’homme, à la fois via 700 échantillons nasopharyngés chez des patients et une évaluation approfondie à partir de 35 échantillons d’autopsie. La figure ci-dessus résume les résultats et, en même temps, montre à quel point cette histoire est ultra-complexe à transmettre.
Ma première pensée pour essayer d’expliquer les multiples voies qui se produisent dans les mitochondries (comme indiqué ci-dessous) a été “Oh non”, pas encore le cycle de Krebs et tous ces autres processus. N’oublions pas que la fonction principale des mitochondries est la production d’énergie via OXPHOS – phosphorylation oxydative – générant de l’ATP, ce qui explique pourquoi les mitochondries sont la centrale électrique des cellules.
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Voici un résumé simplifié et plus facilement compréhensible des principales fonctions mitochondriales.
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Passons donc en revue les conclusions du nouvel article concernant cette principale fonction mitochondriale de production d’énergie. Il s’avère que le virus se lie directement aux protéines mitochondriales essentielles, supprimant l’expression des gènes mitochondriaux (à la fois codés par le noyau et codés par les mitochondries), induisant un dysfonctionnement de la production d’énergie mitochondriale et l’activation de la réponse immunitaire (immunité innée, en haut à droite, dans leur figure ci-dessous) .
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Un graphique plus précis montrer comment le virus induit des cytokines inflammatoires et active l’immunité innée [Type 1 interferon (IFN)] est montré ici.
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Notamment, la suppression par le virus des gènes mitochondriaux a inhibé ou inactivé l’ensemble du complexe OXPHOS ; cela force une voie alternative à la production d’énergie – détournant essentiellement les cellules pour produire plus de virus.
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Les échantillons d’autopsie ont fourni la preuve que cette perturbation des gènes et de la fonction mitochondriale se produisait dans de nombreux organes du corps, en particulier le cœur, mais aussi le foie, les reins et les ganglions lymphatiques. Même après l’élimination du virus, il y avait des preuves d’inhibition chronique d’OXPHOS. Les auteurs précisent : « L’inhibition irréversible de la transcription mitochondriale viscérale a pu également contribuer aux sympt40mes de multisystème de Long COVID.
Ce qui nous amène à des thérapies potentielles qui restaureraient la fonction mitochondriale intacte, en particulier celles qui peuvent être réutilisées. Il y a une longue liste de candidats, mais les auteurs mentionnent spécifiquement la rapamycine, un inhibiteur de mTOR, qui a été étudié pour améliorer la fonction mitochondriale comme vu ci-dessous. Un autre médicament qui a déjà fait ses preuves prévenir Longue COVID, metforminetravaillant dans cette même voie, sans l’immunosuppression de la rapamycine, et à très faible coût, mériteraient également l’attention pour des essais cliniques.
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La grande mademoiselle
Plus de 3 ans plus tard, avec des dizaines de millions de personnes souffrant de Long COVID, voici la liste complète des traitements validés, telle qu’établie par des essais randomisés rigoureux.
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C’est exact. Zéro. Non. Ce qui est incroyable.
Les nouvelles de STAT ont révélé ce qui s’est passé avec les 1,15 milliard de dollars alloués à l’initiative NIH RECOVER Long COVID, annoncée en décembre 2020. Les fonds sont maintenant presque totalement comptabilisés et il est très probable qu’il n’y aura pas de nouveau soutien via le Congrès aux NIH.
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Les enquêteurs de RECOVER ont donné la priorité à la recherche observationnelle, dans ce cas en refaisant ce qui était déjà connu, en ce qui concerne le catalogage des symptômes des personnes atteintes de Long COVID. Et étudier la biologie sous-jacente, telle que la réponse immunitaire, pour obtenir des indices sur ce qui pourrait être des traitements appropriés à tester. Nous en savions déjà pas mal sur la biologie sous-jacente (un groupe de données d’il y a 1 an que j’ai déjà examiné et ça excellente revue de l’immunologie de Long COVID par Danny Altmann et ses collègues), pour ne pas avoir à détourner autant de ces précieux fonds pour répéter ce travail également. Seulement 15% de tous les fonds ont été utilisés pour des essais cliniquesdont l’un est pour Paxlovid (déjà avec un petit essai randomisé négatif à Stanford).
Nous savions que les choses étaient vraiment wacko à RECOVER lors du premier essai clinique ils allaient commencer était avec l’exercice! Actuellement à essaiscliniques.govoù tous les essais cliniques sont censés être enregistrés, il n’y a que 12 essais de thérapies médicamenteuses pour Long COVID en cours. Cela, au-delà de la grande opportunité manquée de RECOVER, est extraordinaire, compte tenu de l’énorme fardeau de santé publique, désormais endémique et de longue date, qui continue de croître chaque jour à cause d’infections nouvelles ou répétées.
Lorsque j’ai parlé à la direction du NIH, on m’a dit qu’une partie importante du problème du démarrage des essais cliniques était qu’ils étaient bloqués par la FDA. Mais quand j’en ai discuté avec la direction de la FDA, cela a été nié catégoriquement et avec véhémence. Un jeu de blâme ne va pas mettre ce gâchis sur la bonne voie. Nous avons désespérément besoin d’interventions de test d’essais cliniques, qu’il s’agisse de médicaments ou de dispositifs candidats solides, pour passer à une vitesse élevée, comme mon collègue Julia Moore Vogel a souligné dans un récent Temps de Los Angeles éditorial. Ou son impact chronique dévastateur, ainsi bien articulé par Madeline Miller dans son éditorial la semaine dernière.
Espoir : la route à suivre
Nous pouvons le faire, mais cela ne se fera pas par les moyens traditionnels consistant à faire venir les personnes atteintes de COVID long dans les cliniques et à passer par des évaluations de base approfondies et des enquêtes sans fin sur leurs symptômes (l’approche RECOVER). Tant de personnes touchées par Long COVID peuvent à peine sortir du lit, pas moins se rendre à un rendez-vous à la clinique. Comme cela a été fait avec le succès de l’essai randomisé sur la metformine qui a montré qu’il prévenait le long COVID (j’ai passé en revue ici et ici), les participants ont été recrutés numériquement et ont envoyé le médicament (qu’il soit actif ou placebo) par courrier. C’est la notion de essai clinique numérisé direct aux participants (figure ci-dessous), à grande échelle, via des applications pour smartphones et des sites Web, que mes collègues (en particulier Steven Steinhubl) et moi-même introduit il y a plusieurs années.
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Cela permet une approche à grande vitesse pour répondre au besoin urgent. Avec autant de millions de personnes touchées, il ne devrait pas être difficile ou coûteux d’accumuler rapidement des dizaines de milliers et bien plus de 100 000 participants. Il est bien adapté aux médicaments ou dispositifs réutilisés et ne fonctionnerait pas aussi facilement pour les médicaments expérimentaux (bien que possible en coordination avec les centres de recherche centraux). Il ne manque pas de médicaments candidats réutilisés très raisonnables à tester comme examiné ici, ici et en notre avis.
En regardant toutes les nombreuses listes, il y a une absence notable (à de rares exceptions près) pour ceux qui se concentrent sur la restauration de la fonction mitochondriale, en particulier avec des médicaments tels que la rapamycine – qui offre un “deux” pour supprimer la réponse immunitaire – et la metformine. C’est pourquoi l’article de cette semaine mettant en évidence le dysfonctionnement mitochondrial peut apporter une lueur d’espoir.
Au total, le nombre d’interventions candidates prometteuses est remarquable. Étant donné que Long COVID est assez hétérogène, avec des fondements mécanistes différents chez différentes personnes, nous devons anticiper qu’aucun des médicaments testés à l’avenir n’aura d’effet eureka à tous les niveaux. Mais il est bien plus que temps – comme 3 ans de retard – que nous poursuivions cela avec une force et une priorité maximales absolues. Il existe une voie à suivre pour y parvenir qui exploite notre infrastructure numérique en conjonction avec le grand nombre de personnes souffrant de Long COVID qui seraient disposées à devenir des participants. Nous devons trouver de toute urgence une source de financement appropriée et organiser cela de manière appropriée et démarrer dès que possible. Je reste optimiste, c’est encore possible – c’est mon espoir. Ne jamais abandonner.
Eric Topol, MD, est rédacteur en chef de Medscape.
Cette histoire est apparue à l’origine sur Ground Truths, un sous-ensemble d’Eric Topol, et est reproduit avec permission.
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