L’analyse post-hoc de l’essai mondial randomisé AdaptResponse suggère la valeur de la thérapie de resynchronisation cardiaque (CRT) adaptative par rapport à la thérapie de resynchronisation cardiaque conventionnelle chez les patients présentant une insuffisance cardiaque (IC) symptomatique, un bloc de branche gauche (LBBB) et une conduction intacte vers le ventricule droit.
L’étude a testé l’hypothèse selon laquelle la stimulation uniquement du ventricule gauche (VG) serait supérieure à la stimulation biventriculaire. Cependant, comme l’essai a été arrêté pour futilité lors d’une analyse intermédiaire, le résultat global a été qu’il s’agissait d’un essai négatif, mais il a tout de même fourni des informations instructives.
Présentant l’étude lors d’une session Late Breaking Science au congrès 2023 de l’European Heart Rhythm Association à Barcelone, Bruce Wilkoff, MD, Cleveland Clinic Foundation, Cleveland, Ohio, a décrit la méthode comme “la fusion de la conduction intrinsèque ventriculaire droite et de la stimulation ventriculaire gauche”. Ainsi, les patients inclus avaient une conduction ventriculaire droite intacte avec un bloc de branche gauche.
En synchronisant l’activation du VG à l’activité intrinsèque du ventricule droit (RV), “cela vous donne probablement l’activation la plus rapide du cœur, mais rend également l’ensemble du système plus efficace… en prenant à la fois la bonne population et en tirant parti de ce que le cœur peut nous donner et nous donner le moyen optimal d’activer le cœur », a déclaré Wilkoff. “Une fois par minute, il remesure exactement le bon moment pour rythmer le côté gauche afin de fusionner parfaitement avec le côté droit.”
L’étude a randomisé des patients avec une conduction auriculo-ventriculaire intacte et un LBBB 1: 1 soit pour un CRT adaptatif (n = 1810) soit pour un CRT standard (n = 1807) en utilisant le même appareil avec la capacité d’activer ou de désactiver le mode adaptatif.
Les patients ont été recrutés dans l’essai entre janvier 2014 et août 2019 et suivis pendant une durée médiane de 59 mois. Les groupes de patients étaient bien appariés au départ pour l’âge, le sexe (43 % de femmes), les mesures électrocardiographiques (intervalle PR d’environ 172 msec) et la fraction d’éjection du VG (environ 25,5 %) et pour le bloc de branche gauche selon les critères de Strauss (environ 96 % ).
Environ la moitié étaient en classe III/IV de la New York Heart Association (NYHA). Ils étaient également bien appariés selon leurs traitements médicamenteux, avec moins de 1% sur les inhibiteurs du cotransporteur sodium-glucose 2 (SGLT2). Wilkoff a noté que “la proportion de patientes était plus élevée que dans tout autre essai sur l’insuffisance cardiaque avec une fraction d’éjection réduite”.
Point final manqué, avec une torsion
Cet essai multinational en simple aveugle a randomisé 3716 patients pour recevoir une CRT adaptative ou conventionnelle (3617 analysés) afin d’avoir une puissance de 90 % pour montrer une réduction de 18 % du critère principal composite de décès, quelle que soit la cause ou l’intervention, pour la décompensation de l’IC, en utilisant une décision en aveugle sur le critère d’évaluation .
Lors de la troisième analyse intermédiaire en mai 2022, près de 8 ans après le premier recrutement dans l’essai, moins de patients dans le bras CRT adaptatif de l’essai ont atteint le critère principal composite, mais la différence entre ce bras et le bras CRT conventionnel était une réduction dans le critère principal de seulement 11 % pour le bras adaptatif (risque relatif [HR], 0,89 ; Intervalle de confiance à 95 %, 0,78 – 1,01 ; P = 0,077).
Ainsi, le Data and Safety Monitoring Board a recommandé que le comité directeur arrête l’essai pour futilité, n’ayant pas atteint au moins une réduction statistiquement significative de 18% du critère d’évaluation principal. Cependant, le suivi s’est poursuivi pendant 5 mois supplémentaires. Il n’y avait aucune différence entre les groupes pour une variété de paramètres secondaires.
Cependant, une torsion est que certaines des données ont été lentes à être rapportées et sont arrivées après l’arrêt de l’essai. Wilkoff a émis l’hypothèse que cela était peut-être dû à la pandémie de COVID ou peut-être simplement à la fatigue de certains sites d’essai en raison de la très longue durée de 8 ans de l’essai.
Si les 43 événements finaux qui ont finalement fait l’objet d’une décision étaient là au moment où ils ont effectué la troisième analyse intermédiaire, « nous n’aurions pas [stopped]parce que c’était un peu plus favorable que [at] le point d’arrêt », a-t-il dit Actualités médicales Medscape.
Dans le bras adaptatif, le mécanisme automatique de l’appareil a activé l’algorithme CRT adaptatif lorsqu’il a déterminé qu’il y avait une stimulation de fusion, ou bien il a envoyé une stimulation aux dérivations VD et VG s’il n’y avait pas de stimulation de fusion. Il s’ajustait une fois par minute. Dans le bras contrôle, il appartenait à l’investigateur d’ajuster directement l’intervalle auriculo-ventriculaire mais toujours avec une stimulation VD et VG.
L’analyse post hoc a montré une réduction de 24 % de la mortalité et des événements liés à l’IC (HR = 0,76 ; P = 0,0037) pour la CRT adaptative si la stimulation VG s’est produite 85 % ou plus du temps après ajustement pour les événements covariables, par rapport à la CRT conventionnelle. Les patients du groupe CRT adaptatif dont la stimulation adaptative s’est produite moins de 85 % du temps étaient indiscernables du groupe CRT conventionnel sur le critère de jugement principal.
À proprement parler, manquer le critère principal en fait un essai négatif, “et c’est ainsi que ces choses sont jugées”, a noté Wilkoff. “Mais ce que nous n’avons pas échoué, c’est que nous avons obtenu les meilleurs résultats de tout essai CRT sur la plus longue période de temps” dans un très grand essai de patients atteints d’IC, de LBBB et de conduction auriculo-ventriculaire droite intacte, suggérant “un plus grand bénéfice global de la CRT dans cette population que précédemment rapporté. »
Dans les groupes CRT adaptatif et conventionnel, les taux de réponse étaient élevés et la mortalité globale était faible. Parmi tous les patients randomisés, la mortalité était de 16,5 % à 60 mois après la randomisation et différait selon la classe NYHA : 12,0 % pour la classe II et 20,9 % pour la classe III/IV.
L’étude a également démontré une plus longue durée de vie de la batterie et 41 % moins de remplacements d’appareils pour épuisement de la batterie sur 8 ans de suivi, car il n’avait pas besoin d’alimenter la stimulation cardiaque droite.
Wilkoff a averti que l’essai a recruté un groupe de patients très réactifs, ceux avec un bloc de branche gauche uniquement et une conduction auriculo-ventriculaire intacte, “et par conséquent, les résultats peuvent ne pas être applicables à des populations CRT plus larges”.
Rapports non opportuns
Le commentateur désigné Jan Steffel, MD, Université de Zurich, Suisse, a commencé ses commentaires en disant qu’AdaptResponse était “un essai très important”, mais “lorsque vous arrivez avec ces courbes et un si malheureux P-valeur de 0,077, surtout dans le contexte de… la déclaration tardive de ces 43 événements supplémentaires, c’est vraiment dommage.”
Mais il a dit qu’il est important de ne pas commettre d’erreur de type 2 en ignorant les leçons positives du procès.
“Il n’y a certainement aucune indication de préjudice, et il y a une bonne indication que cela fonctionne réellement”, a déclaré Steffel. Il a souligné que les patients étaient une population CRT et non ceux avec des défibrillateurs automatiques implantables.
“Ainsi, ces patients ont en fait une thérapie électrique modifiant la maladie à bord”, mais sans ce qui serait considéré comme une thérapie médicale optimale aujourd’hui, car ils ne prenaient pas d’inhibiteurs du SGLT2 mais s’en sortaient néanmoins très bien, avec “des implications majeures, à la fois pour la pratique clinique, mais aussi pour les procès en cours.”
Il a également commenté la consommation de batterie inférieure de l’algorithme adaptatif pour la stimulation VG uniquement. Une meilleure longévité de la batterie se traduit par moins de changements de boîtier, avec des implications en termes de coût, de risque d’infection, de morbidité et éventuellement de mortalité.
Steffel a demandé à Wilkoff s’il y avait une raison de ne pas utiliser la CRT adaptative dans la bonne population de patients.
“Avec les données qui ont été présentées jusqu’à présent, je n’en vois pas”, a-t-il répondu. “Je pense que c’est un message très important. Nous devons référer ces patients, ceux qui sont éligibles au CRT… nous devons implanter ces patients, car ils bénéficieront d’un point de vue morbidité et mortalité. “
À ce stade, cependant, il a mis en garde contre l’extrapolation de ces résultats à d’autres algorithmes similaires et aux appareils du fabricant jusqu’à ce que des études à leur sujet soient en cours.
European Heart Rhythm Association (EHRA) 2023. Présenté le 17 avril 2023.
L’étude a été parrainée par Medtronic. Wilkoff était chercheur principal et président du comité directeur de l’essai AdaptResponse. Il a participé aux comités consultatifs des médecins de Medtronic, Abbott, Boston Scientific, Biotronik et Philips, et a reçu des honoraires de ces sociétés ainsi que de Cook. Steffel a déclaré avoir consulté et parlé pour Abbott, Alexion, AstraZeneca, Bayer, Berlin-Chemie, Biosense Webster, Boehringer Ingelheim, Boston Scientific, BMS, Daiichi Sankyo, Medscape, Medtronic, Menarini, Merck/MSD, Organon, Pfizer, Saja, Servier, et WebMD. Il a fait état de participations dans Swiss EP et CorXL.
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