Un nouveau médicament peut retarder et éviter une thérapie invasive dans l’OHCM

Le traitement avec un nouvel agent inhibiteur de la myosine peut améliorer suffisamment les symptômes et l’hémodynamique chez les patients atteints de cardiomyopathie hypertrophique obstructive (OHCM) afin qu’ils puissent éviter ou au moins retarder la thérapie de réduction septale (SRT), suggère un essai randomisé de taille et de durée modestes.

Sur ses 112 patients atteints d’OHCM qui étaient suffisamment malades tout en recevant des médicaments standard pour se qualifier pour la SRT, ceux assignés à prendre du mavacamten (MyoKardia) au lieu du placebo étaient beaucoup moins susceptibles d’être encore éligibles à la SRT 16 semaines plus tard.

En d’autres termes, leur OHCM s’était suffisamment améliorée au cours du traitement avec le mavacamten, de sorte que la SRT, soit la myectomie septale chirurgicale, soit l’ablation septale transcathéter à l’alcool, ne pouvait plus être recommandée selon les directives.

Le mavacamten, qui diminue la contractilité du myocarde par inhibition sélective de la myosine cardiaque, est le premier agent testé dans des essais prospectifs à apparaître comme une option médicale viable chez les patients atteints d’OHCM sévère et symptomatique, a observé le chercheur principal Milind Y. Desai, MD, MBA, Cleveland Clinic , Ohio.

“Il y a clairement un besoin non satisfait de thérapies non invasives, de thérapies médicales, qui fonctionnent à l’OHCM”, a-t-il déclaré. lecoeur.org | Medscape Cardiologie. Mavacamten “s’ajoute à l’arsenal” des options de gestion de l’OHCM et peut offrir aux patients présentant des symptômes malgré les médicaments conventionnels une alternative à la SRT, qui est considérée comme définitive mais présente des inconvénients.

L’objectif de la SRT est d’atténuer l’obstruction de la voie d’éjection ventriculaire gauche (LVOT), mais la SRT chirurgicale nécessite une sternotomie, avec tous les risques et le temps de récupération que cela implique. L’ablation septale à l’alcool par cathéter est une alternative moins courante pour certains patients présentant une anatomie appropriée, a noté Desai.

Mais ces procédures “ne sont pas uniformément disponibles, et même lorsqu’elles sont disponibles, les résultats sont assez hétérogènes”, a-t-il déclaré lors d’un entretien. “Les directives recommandent que vous vous rendiez dans un centre avec un taux de mortalité inférieur à 1% avec ces procédures. Les centres comme celui-ci sont très peu nombreux dans le monde”, et la mortalité procédurale peut être beaucoup plus élevée dans les centres ayant moins d’expérience en SRT.

Desai a présenté les résultats de VALOR-HCM le 2 avril lors de la session scientifique 2022 de l’American College of Cardiology (ACC), menée à la fois virtuellement et sur place à Washington, DC. Sur les 56 patients affectés au mavacamten, a-t-il rapporté, 10 (17,9%) ont décidé de subir une SRT à la fin de l’essai, ou remplissaient toujours les critères recommandés par les lignes directrices pour recevoir la SRT, le critère d’évaluation principal. En comparaison, 43 des 56 patients (76,8 %) du groupe témoin (P < 0,0001) a atteint ce critère.

Plus de patients recevant du mavacamten se sont améliorés d’au moins une classe fonctionnelle de la New York Heart Association (NYHA) au cours des 16 semaines de l’essai : 63 % contre 21 % pour ceux assignés au placebo. Et 27% et 2%, respectivement, améliorés par au moins deux classes NYHA, a déclaré Desai.

Les lignes directrices recommandent que la SRT soit réservée aux patients atteints d’insuffisance cardiaque de classe III ou IV de la NYHA avec un gradient de LVOT au repos ou provoqué d’au moins 50 mm Hg.

Il convient de noter, a déclaré Desai, que seuls deux patients de chaque groupe ont choisi de subir une SRT au cours de l’étude. “Le critère d’évaluation principal était motivé par la réduction de l’éligibilité aux lignes directrices pour la SRT, mais 95 % des patients de l’étude ont choisi de poursuivre le traitement médical.”

S’exprimant en tant que panéliste après la présentation de Desai, Lynne W. Stevenson, MD, a salué la “conception courageuse” de l’essai de phase 3, qui présentait un critère d’évaluation primaire subjectif très inhabituel et l’a présenté comme un avantage.

Le fait que l’essai ait montré un effet mavacamten significatif pour ce paramètre “a répondu, en une seule étape, à la question de savoir ce que cela signifie réellement pour le patient – ce qui prend souvent beaucoup plus de temps”, a observé Stevenson, de l’Université Vanderbilt, Nashville, Tennessee.

Même ainsi, a-t-elle ajouté, la question de savoir si les patients toujours qualifiés pour la SRT dans l’essai devaient au moins être étayés par des mesures objectives du gradient LVOT et des niveaux de peptides natriurétiques de type pro-B N-terminaux.

“Mon point de vue est celui d’un chirurgien cardiaque qui pratique des myectomies septales”, a déclaré John Cleveland, MD, Université du Colorado, Aurora, qui s’est dit impressionné par le peu de patients recevant du mavacamten qui ont ensuite subi une SRT, tandis que les autres ont pu reporter au moins cette décision.

Les recommandations actuelles sont que les patients qui vont en SRT “devraient être traités médicalement au maximum et toujours symptomatiques”, a observé Cleveland lors d’une conférence de presse sur VALOR-HCM. Le mavacamten, a-t-il demandé, devrait-il être ajouté à la liste des agents à utiliser avant de recourir à la thérapie invasive ? “Ma réponse serait oui”, et les patients qui restent symptomatiques même s’ils reçoivent l’inhibiteur de la myosine et d’autres médicaments doivent passer à la SRT.

Les patients de l’essai avaient documenté l’OHCM, des symptômes graves et un gradient LVOT au repos ou provoqué d’au moins 50 mm Hg malgré les médicaments tolérés au maximum – qui pourraient inclure le disopyramide, les β-bloquants et les inhibiteurs calciques. Environ la moitié de la population étudiée était de sexe féminin et 89 % étaient de race blanche. Tous avaient été référés pour SRT.

Le traitement actif consistait en mavacamten initié à 5 mg/jour, avec des titrations à 8 et 12 semaines selon la tolérance, guidées par la fraction d’éjection ventriculaire gauche échocardiographique et le gradient LVOT.

La plupart des critères d’évaluation secondaires se sont améliorés de manière significative chez les patients recevant le médicament par rapport au placebo. Ils comprenaient des mesures de la qualité de vie, de l’état des symptômes, de la fonction ventriculaire, des peptides natriurétiques et de la troponine I.

Table. Résultats secondaires d’efficacité et d’innocuité à 16 semaines dans VALOR-HCM

Les résultats secondaires sont cohérents avec ce qui a été observé dans l’essai EXPLORER-HCM, qui en 2020 a suggéré que le mavacamten pourrait améliorer les mesures de la qualité de vie, la classe fonctionnelle NYHA, le gradient LVOT, le pic VO₂et d’autres mesures chez les patients avec OHCM.

Desai a déclaré que le mavacamten était bien toléré. “Il y avait deux patients qui avaient une chute transitoire de la fraction d’éjection à moins de 50%, donc le médicament a été temporairement arrêté, mais repris à une dose plus faible et ils ont pu terminer l’étude.”

Stevenson a commenté l’augmentation “assez rapide” des doses de mavacamten dans une étude d’une durée de seulement 4 mois, ce qui aurait pu être une préoccupation compte tenu des antécédents limités du médicament et de son mécanisme d’action ciblant la contractilité. “Heureusement, aucun signal de sécurité sérieux” n’a été observé, a-t-elle déclaré.

Desai a souligné que les titrations de mavacamten étaient strictement guidées par une surveillance échocardiographique régulière et une évaluation des gradients LVOT, en plus des réponses cliniques. Et cela, a-t-il dit, est probablement la façon dont les titrages devraient être effectués si le mavacamten est approuvé pour l’OHCM.

VALOR-HCM a été soutenu par MyoKardia. Desai révèle avoir reçu des honoraires ou des honoraires de consultation de Caristo Diagnostics, Medtronic et MyoKardia. Stevenson révèle avoir reçu des honoraires ou des honoraires de conseil de Novartis ; siéger au conseil de surveillance de la sécurité des données pour Livanova ; et autres relations avec Abbott Medical, Biotronik, Boston Scientific, Bristol Myers Squibb, Endotronic, Gore Medical et Johnson & Johnson. Cleveland n’a rien divulgué.

Session scientifique 2022 de l’American College of Cardiology (ACC). Abrégé 402-09. Présenté le 2 avril 2022.

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