Un nouvel antihypertenseur trébuche sur l’obstacle de la phase précoce

NEW ORLEANS – Un essai de phase II avec le baxdrostat n’a pas réussi à reproduire l’impressionnante baisse de la pression artérielle observée dans un essai similaire avec le nouvel antihypertenseur pour l’hypertension résistante au traitement.

La réduction de la pression artérielle systolique corrigée par placebo n’était significative à aucune dose de baxdrostat dans l’essai HALO, a rapporté Deepak Bhatt, MD, MPH, de Mount Sinai Heart à New York, lors de la réunion annuelle de l’American College of Cardiology (ACC).

Alors que le médicament réduisait la pression artérielle systolique moyenne en position assise de 16,0 à 19,8 mm Hg pour toutes les doses testées, le groupe placebo présentait également une amélioration de 16,6 mm Hg entre le départ et la semaine 8, ce qui rendait insignifiant le critère d’évaluation principal du changement corrigé par placebo.

Le critère d’évaluation secondaire de la pression artérielle diastolique suivait un schéma similaire, avec de petites différences insignifiantes qui favorisaient le placebo.

Dans l’essai précédent de phase II BrighHTN, le baxdrostat a réduit la pression artérielle systolique de 11 et 8,1 mm Hg de plus que le placebo dans les deux groupes à dose plus élevée.

Le médicament, qui appartient à une nouvelle classe d’inhibiteurs hautement sélectifs de l’aldostérone synthase, a diminué l’aldostérone sérique et augmenté l’activité de la rénine plasmatique comme prévu par rapport au placebo dans HALO.

Une analyse post-hoc visant à comprendre pourquoi l’essai a échoué malgré une adhésion basée sur un nombre élevé de pilules a montré que 36 % des patients baxdrostat dans le groupe recevant la dose la plus élevée de 2 mg (20 sur 54) n’étaient en fait pas adhérents sur la base de taux plasmatiques inférieurs à 1 % de l’attendu.

“Je me demande où les pilules sont réellement allées”, a plaisanté le modérateur de la session ACC Kim Eagle, MD, de l’Université du Michigan à Ann Arbor.

“Ils ont probablement été rincés”, a déclaré Bhatt. “En toute honnêteté, ce n’était pas dans l’ensemble de l’essai. Il a été regroupé sur quelques sites pour que cela se produise. Je pense que cela indique potentiellement des problèmes de devoir faire très attention à la sélection du site et de fournir suffisamment de soutien aux patients pour naviguer dans un complexe médical. régime.”

Bien sûr, le problème d’observance n’explique pas l’effet placebo, a déclaré Eagle MedPage aujourd’hui. “L’effet placebo pourrait bien être qu’en s’inscrivant à un essai, le patient prend également ses autres médicaments contre l’hypertension. Rappelons que les patients étaient déjà censés prendre plusieurs antihypertenseurs.”

Néanmoins, il a qualifié de convaincant le fait que, chez “les patients qui prenaient la dose la plus élevée et qui présentaient des preuves d’observance par les taux sanguins, le médicament semble clairement fonctionner”.

Dans cette analyse post hoc de patients qui présentaient au moins 1 % du taux plasmatique attendu de baxdrostat suggérant qu’ils prenaient le médicament tel qu’il avait été assigné, le groupe 2 mg présentait une réduction de 24,3 mm Hg de la pression artérielle systolique par rapport à 7,9 mm Hg dans le groupe placebo, qui était une différence significative à P<0,01.

La discutante de l’étude, Nanette Wenger, MD, de la faculté de médecine de l’Université Emory à Atlanta, a également exprimé son enthousiasme malgré l’échec de l’essai.

“Nous n’avons pas eu de nouvelle classe de médicaments antihypertenseurs depuis plus d’une décennie”, a-t-elle déclaré. Compte tenu du profil de sécurité “raisonnable” dans une phase d’essai qui n’est vraiment conçue que pour montrer une sécurité raisonnable et suffisamment prometteuse pour passer à la phase III, elle a conclu : “C’est un autre potentiel [agent] soit à ajouter à un régime pour les patients souffrant d’hypertension résistante, soit, s’il devait s’avérer efficace, peut-être même en tant que médicament en amont pour les patients souffrant d’hypertension.”

Bhatt a souligné deux essais de phase II en cours (l’un dans l’insuffisance rénale chronique, l’autre dans l’hyperaldostéronisme primaire) et l’annonce par le développeur de médicaments AstraZeneca de plans pour un essai de phase III dans l’hypertension résistante.

“Je pense que nous avons une bonne justification biologique”, a-t-il déclaré, soulignant également les résultats de l’analyse post hoc. “Mais nous le saurons avec certitude dans l’essai de phase III prévu. Cela nous donnera une estimation beaucoup plus précise de l’efficacité, bien sûr, et aussi de la sécurité. Ma prédiction est la population d’hypertension résistante, où il y a un si grand besoin non satisfait, il finira par être un complément utile à l’arsenal.”

Les limites étaient la conception de phase II avec une taille modeste; inclusion de patients américains uniquement, bien que diversifiés sur le plan racial et ethnique ; et une adhérence sous-optimale regroupée sur certains sites.

HALO comprenait 249 participants avec une pression artérielle systolique moyenne en position assise de 140 à 180 mm Hg au départ malgré un traitement avec un régime stable d’un inhibiteur de l’ECA ou l’un de ces médicaments plus un diurétique thiazidique ou un inhibiteur calcique. Ils ont été randomisés pour recevoir un placebo ou une dose de 0,5, 1,0 ou 2,0 mg de baxdrostat pendant 8 semaines.

Parmi les participants, 26% étaient noirs, 53% étaient hispaniques ou latinos et environ la moitié étaient des femmes.

Le médicament avait des taux d’événements indésirables globalement similaires à ceux du placebo. Le seul événement indésirable grave était un décès dans le groupe baxdrostat à 2,0 mg en raison d’une insuffisance respiratoire aiguë suite à un diagnostic de COVID-19 à 30 jours après la dernière dose du médicament à l’étude.

Parmi les événements indésirables d’intérêt particulier, les taux étaient les mêmes dans les groupes à dose plus faible et placebo, à 1,6 % chacun, et à 6,7 % dans le groupe à dose de 2,0 mg. Ces six patients sous baxdrostat se sont tous rétablis, quatre après l’interruption du traitement et deux après l’arrêt.

L’analyse des sous-groupes a suggéré une certaine différence d’impact selon l’origine ethnique, mais Bhatt a suggéré d’interpréter avec prudence en raison des multiples comparaisons de sous-groupes dans un essai de phase II de taille modeste.