Une thérapie expérimentale par cellules souches pour le traitement des maladies légères à modérées la sclérose latérale amyotrophique (ALS) a reçu aujourd’hui un rejet retentissant de la part d’un comité consultatif de la Food and Drug Association (FDA) des États-Unis, qui a évoqué des problèmes d’efficacité, de sécurité et de fabrication du produit.
Le vote par 17 voix contre 1 (avec une abstention) contre l’approbation par les membres du comité consultatif sur les médicaments du système nerveux périphérique et central de la FDA a fait suite à la publication plus tôt cette semaine d’un examen négatif de la FDA qui qualifiait la demande d’approbation de produits biologiques (BLA) de la société de ” scientifiquement incomplet » et « gravement déficient ».
La thérapie, le debamestrocel (NurOwn; BrainStorm Cell Therapeutics), utilise des cellules souches mésenchymateuses récoltées dans la moelle osseuse des patients et conçues pour sécréter des facteurs neurotrophiques, des protéines importantes pour la survie et le fonctionnement des neurones. Les cellules souches manipulées sont ensuite injectées dans la colonne vertébrale du patient.
Plus de 1 200 personnes ont suivi la diffusion en direct de l’audience, qui a duré huit heures, au cours de laquelle plus d’une douzaine de personnes ont témoigné publiquement, notamment des appels passionnés de patients atteints de SLA, de leurs médecins et de leurs soignants, qui ont exhorté le panel à soutenir l’approbation de la thérapie.
En fin de compte, le panel a rejeté la BLA de la société, jugeant que les preuves des essais de phase 2 et 3 n’avaient pas réussi à démontrer l’efficacité de la thérapie et ont soulevé des problèmes de sécurité après le décès d’un plus grand nombre de patients du groupe de traitement au cours de l’étude.
“Nous avons une seule étude sur la dose et la formulation proposées, et elle n’a malheureusement pas permis d’obtenir des preuves d’efficacité ni pour les critères d’évaluation primaires ni secondaires”, a déclaré Caleb Alexander, MD, membre du comité, professeur d’épidémiologie et de médecine à Johns. Hopkins University, Baltimore, Maryland, qui a voté contre l’approbation.
“Les orientations peuvent permettre l’approbation d’un produit sur la base d’un seul essai pivot et de preuves de confirmation, mais pas d’un essai qui n’a pas réussi à démontrer son efficacité”, a ajouté Alexander.
Manque d’efficacité
L’application BLA de BrainStorm est basée sur les données de quatre études cliniques, mais une seule – un essai contrôlé randomisé de phase 3 – a mesuré l’efficacité de la dose recommandée. Mené sur 6 sites américains, l’essai a inclus 189 patients atteints de SLA ayant reçu au moins un traitement de NurOwn ou un placebo.
Après 28 semaines, il n’y avait aucune différence significative entre les groupes en termes de taux de réponse (32,6 % avec NurOwn contre 27,7 % avec le placebo ; P = 0,45) ou d’améliorations sur l’échelle révisée d’évaluation fonctionnelle de la sclérose latérale amyotrophique (ALSFRS-R), qui reflète l’activité motrice. déficience et détérioration fonctionnelle chez les patients SLA (P = 0,69).
Les représentants de BrainStorm ont tenté de démontrer l’efficacité du produit en se basant sur une analyse des données d’un sous-groupe prédéfini de 58 patients dont la maladie n’était pas aussi avancée.
Ces résultats n’ont également montré aucune différence significative dans la réponse au traitement entre les groupes, mais la société a fait valoir que les résultats étaient brouillés par un problème avec l’échelle utilisée pour mesurer la progression de la maladie, connue sous le nom d’« effet de sol ».
Un effet plancher se produit lorsque le score d’un patient sur une mesure spécifique de la fonction physique est faible, l’échelle ne peut plus mesurer avec précision la progression de la maladie.
“Lorsque l’essai a été lu initialement, la décision la plus simple pour l’entreprise était de se retirer de la SLA”, a déclaré Stacy Lindborg, PhD, co-directrice générale de BrainStorm, au comité. “En fait, comme la FDA, nous avons initialement considéré cela comme un essai raté.”
L’analyse du sous-groupe a apporté un nouvel éclairage sur les résultats, a déclaré Lindborg, proposant des résultats « nominalement significatifs ». L’analyse a également incité BrainStorm à modifier son BLA pour modifier l’indication du traitement, passant du traitement de la SLA au traitement de la SLA légère à modérée.
“Nous avons constaté qu’un plus grand nombre de participants traités par NurOwn par rapport au placebo présentaient une réponse clinique importante et 2 points de fonction préservés dans le bras de traitement NurOwn, deux éléments très significatifs sur le plan clinique”, a déclaré Lindbord. “Ces résultats ne sont pas le fruit du hasard, mais un effet direct de NurOwn.”
Ces affirmations ont été réfutées par les examinateurs de la FDA, qui n’ont trouvé aucune preuve d’un effet plancher et se sont demandé si une analyse de sous-groupe aurait été suffisante pour justifier une approbation.
“Les analyses de sous-groupes dans le contexte d’une étude négative ne peuvent pas fournir de preuves d’efficacité”, a déclaré Rosa Sherafat-Kazemzadeh, MD, chef d’équipe clinique au Bureau d’évaluation clinique de la FDA.
Chemin vers l’audience
NurOwn a obtenu le statut de médicament orphelin de la FDA en 2011 et statut accéléré en 2014. Un calendrier réglementaire de la FDA montre des réunions avec le fabricant remontant à 2016, avec au moins six réunions pour discuter des préoccupations de l’agence concernant la conception des essais de l’entreprise.
Lors d’une réunion en février 2021, la FDA a averti BrainStorm que les données de l’étude ne démontraient pas l’efficacité et a exprimé son inquiétude quant à la mortalité plus élevée dans le groupe de traitement. Sur les 13 décès survenus au cours de l’étude, 10 avaient reçu NurOwn, ce qui, selon l’agence, indique un manque de bénéfice en termes de survie qui mérite une étude plus approfondie.
Les évaluateurs ont également cité des problèmes liés à la fabrication du produit, qualifiant la demande de licence de produits biologiques (BLA) de la société de « manifestement déficiente pour garantir une qualité de produit adéquate ».
Après cette réunion, la FDA a recommandé à BrainStorm de déposer une nouvelle BLA répondant aux préoccupations de l’agence. BrainStorm a plutôt choisi d’aller de l’avant avec le BLA original en septembre 2022. La FDA l’a rejeté en novembre.
En février 2023, la société a demandé que la demande soit déposée malgré des protestations, ajoutant une analyse exploratoire post-hoc en sous-groupe des données cliniques, une analyse exploratoire des données de biomarqueurs et des informations supplémentaires sur la fabrication.
Puis, seulement 5 jours avant l’audience d’aujourd’hui, la société a modifié l’indication proposée du traitement de la SLA au traitement de la SLA légère à modérée.
Danger de « faux espoirs »
En plus de plus de 1 900 commentaires écrits soumis avant l’audience, le comité a également entendu 15 personnes au cours de la période de commentaires publics. La plupart des intervenants étaient des patients atteints de SLA ou leurs soignants qui ont témoigné, parfois en larmes, de l’impact de la maladie et des avantages que certains ont reçus de NurOwn en tant que participants à l’essai de phase 3.
Les témoignages des patients méritent le même poids que les autres preuves fournies par le comité, a déclaré Andrea Goodman, MSW, MPH, directrice générale de I AM ALS, qui a témoigné lors de l’audience publique.
“Les personnes vivant avec la SLA font autorité en ce qui concerne ce qui constitue un effet significatif sur leur santé et leur qualité de vie”, a déclaré Goodman. “Gardez-les à l’esprit lorsque vous prenez votre décision.”
Les membres du comité qui ont voté contre la demande ont rapidement reconnu le manque de traitements efficaces contre la SLA et les difficultés auxquelles les patients et les soignants sont confrontés, mais ont également souligné que
“Les patients et les familles ont besoin d’espoir, mais donner de faux espoirs peut être éthiquement problématique”, a déclaré Lisa Lee, PhD, membre du comité, vice-présidente associée pour la recherche et l’innovation et directrice de l’intégrité scientifique et de la conformité de la recherche à l’université Virginia Tech de Blacksburg, en Virginie. “De faux espoirs naissent lorsque la probabilité d’un résultat positif est surestimée, et je pense que cela semble être le cas ici.”
La décision finale de la FDA concernant le médicament est attendue plus tard cette année.
Kelli Whitlock Burton est journaliste pour Medscape Medical News qui couvre la neurologie et la psychiatrie.
Pour plus d’actualités sur Medscape Neurology, rejoignez-nous sur Facebook et X (anciennement connu sous le nom de Twitter).
