Publié le 16 décembre 2025 14h49:00. Une nouvelle classification des tumeurs rares, les paragangliomes et phéochromocytomes (PPGL), basée sur l’analyse de l’expression des gènes, pourrait améliorer le diagnostic et le traitement de ces cancers souvent difficiles à appréhender.
- Une nouvelle classification des PPGL, basée sur l’expression des gènes, permet une meilleure identification des patients à risque.
- Cette approche révèle des différences significatives dans l’environnement tumoral et l’activité immunitaire selon les sous-types de PPGL.
- L’identification du gène ANGPT2 comme marqueur du sous-type le plus agressif ouvre des perspectives thérapeutiques ciblées.
Les paragangliomes et phéochromocytomes (PPGL) sont des tumeurs rares qui se développent à partir de cellules neuroendocrines. Leur hétérogénéité biologique importante et leur large distribution géographique entraînent des disparités notables dans les résultats pour les patients, rendant leur classification et l’évaluation de leur risque un enjeu majeur pour les cliniciens. Les méthodes traditionnelles, basées sur l’origine anatomique de la tumeur ou sur la recherche de mutations génétiques spécifiques, se sont avérées incomplètes, notamment en raison de la faible proportion de patients présentant des mutations détectables.
Une nouvelle étude propose une approche innovante en introduisant un système de classification basé sur l’analyse de l’expression des gènes, ou transcriptomique. Cette méthode permet de distinguer efficacement les patients atteints de PPGL en fonction du profil d’expression de leurs gènes. Les résultats démontrent une capacité de différenciation nettement supérieure à celle des classifications pangénomiques existantes et ont été validés sur des cohortes de patients indépendantes. Des analyses immunohistochimiques (IHC) ont confirmé la robustesse de cette classification, révélant des caractéristiques cliniques et pathologiques spécifiques à chaque sous-type, en accord avec leurs profils moléculaires.
L’analyse génomique a révélé que les sous-types C1 et C3, caractérisés par une signature pseudohypoxique, étaient enrichis en mutations des gènes SDHB et VHL (C1) ou SDHA et SDHD (C3). De manière significative, plus de la moitié des patients, quel que soit leur sous-type, ne présentaient aucune mutation pathogène détectable, mais leur profil d’expression génétique reflétait celui des patients porteurs de telles mutations. Cette découverte met en lumière une population de patients jusqu’alors négligée par les études génomiques.
Une analyse approfondie du microenvironnement tumoral (TME) a mis en évidence des différences substantielles entre les sous-types. Le sous-type C1 se caractérisait par un environnement immunosuppresseur, avec une faible infiltration de lymphocytes T CD8+ et CD4+, une infiltration élevée de cellules suppressives myéloïdes (CSH) et une proportion importante de macrophages associés aux tumeurs (TAM). Les voies d’activation immunitaire étaient moins actives dans C1, avec une augmentation des interactions inhibitrices impliquant les macrophages M2 et les TAM. À l’inverse, le sous-type C2 présentait un TME plus activé et inflammatoire, avec des scores inflammatoires élevés et des interactions robustes avec les cellules immunitaires. Ces résultats ouvrent la voie à des stratégies d’immunothérapie personnalisées.
L’évaluation du risque de récidive postopératoire et de métastases reste un défi majeur dans la prise en charge des PPGL (Kiriakopoulos et al., 2023). Identifier précisément les patients à haut risque est un axe de recherche prioritaire. Plusieurs approches, telles que les systèmes de notation basés sur l’analyse pathologique (scores PASS et PAGG) et les systèmes d’évaluation basés sur les mutations génomiques (Kim et al., 2024), ont été explorées, mais aucune n’a permis d’obtenir des résultats pleinement satisfaisants.
L’évaluation du risque dans les PPGL s’appuie traditionnellement sur des critères cliniques et moléculaires tels que la taille de la tumeur, l’origine non surrénalienne, le phénotype sécrétoire, l’indice Ki-67, les scores histopathologiques (PASS/GAPP) et certaines altérations génétiques (mutations inactivatrices de SDHB, mutations des gènes de susceptibilité ATRX, promoteur TERT, MAML3, VHL, NF1, etc.). Bien que ces mesures soient utiles en pratique clinique, elles présentent des limites : les marqueurs moléculaires actuels ne concernent qu’une partie des patients, et les contraintes techniques entravent la détection de nombreuses variantes potentiellement significatives (mutations non codantes), limitant ainsi la précision de l’évaluation pronostique. De plus, l’interprétation des scores histopathologiques peut varier d’un observateur à l’autre, et le manque de protocoles standardisés entre les institutions rend la comparaison des résultats difficile.
Le nouveau système de classification transcriptomique, qui distingue les sous-types C1 (signature pseudohypoxique/angiogénique), C2 (signature de signalisation kinase) et C3 (signature liée à SDHx), offre une approche complémentaire à l’évaluation du risque. Ces sous-types reflètent des mécanismes biologiques distincts associés à des altérations génétiques spécifiques et peuvent être identifiés en mesurant l’expression de gènes individuels (ANGPT2, PCSK1N ou GPX3). L’étude démontre que ce classificateur présente trois avantages majeurs : il distingue avec précision les sous-types présentant des caractéristiques biologiques cohérentes, il conserve une valeur prédictive significative même après ajustement pour tenir compte des facteurs cliniques, et il peut être mis en œuvre à l’aide de tests facilement disponibles, tels que l’IHC. L’intégration du sous-typage transcriptomique avec les marqueurs cliniques conventionnels pourrait ainsi permettre une stratification du risque plus complète et généralisable, mais cette stratégie nécessite une validation par des études prospectives multicentriques et une standardisation des protocoles de détection.
Dans cette étude, le sous-type C1 a été identifié comme le groupe présentant le pronostic le plus sombre, caractérisé par une prolifération tumorale accrue, une transition épithélio-mésenchymateuse (EMT) plus marquée et un risque de récidive et de métastases plus élevé. L’identification du gène ANGPT2 comme marqueur et régulateur clé du comportement agressif de C1 offre un nouvel outil pour identifier les patients à haut risque et constitue une cible thérapeutique potentielle.
En conclusion, ce nouveau cadre de classification transcriptionnelle améliore notre compréhension de l’hétérogénéité des PPGL et fournit une base théorique pour la conception de stratégies thérapeutiques ciblées. En intégrant des caractéristiques moléculaires et immunitaires, il ouvre la voie à des approches de médecine de précision susceptibles d’améliorer les résultats pour les patients atteints de ce type de cancer complexe.