Publié le 22 octobre 2025 17h35. Des chercheurs ont identifié une protéine clé impliquée dans les malformations cardiaques fréquemment observées chez les enfants atteints de trisomie 21, ouvrant la voie à de potentielles nouvelles thérapies.
- Environ la moitié des enfants nés avec la trisomie 21 présentent également des malformations cardiaques congénitales.
- Une équipe scientifique a mis en évidence le rôle de la protéine HMGN1 dans le développement de ces anomalies.
- La suppression de cette protéine dans des modèles expérimentaux a permis de corriger certains défauts cardiaques.
La trisomie 21, ou syndrome de Down, est causée par la présence de trois copies du chromosome 21. Si l’on sait que cette duplication génétique est à l’origine de la maladie, les mécanismes précis qui conduisent aux complications associées, notamment les malformations cardiaques, restaient jusqu’à présent mal compris. Aux États-Unis, environ 2 600 enfants nés chaque année avec la trisomie 21 sont également touchés par des anomalies cardiaques congénitales (ACC).
Une nouvelle étude, publiée dans la revue Nature, apporte un éclairage significatif sur cette question. Une équipe de chercheurs, dirigée par le Dr Sanjeev S. Ranade de Sanford Burnham Prebys, a identifié une protéine de liaison nucléaire, HMGN1 (High Mobility Group Nucleosome Binding 1), comme un facteur clé dans le développement de ces malformations. HMGN1 est essentielle à la structure de l’ADN et à la régulation de l’expression des gènes.
« Notre travail répondait à une question fondamentale : oui, trois copies du chromosome 21 provoquent la trisomie 21, mais pourquoi ? Quels sont les gènes de ce chromosome qui, lorsqu’ils sont présents en trois exemplaires, sont problématiques ? Comment identifier ces gènes ? », explique le Dr Ranade.
Les anomalies cardiaques congénitales touchent environ 40 000 enfants (1 %) nés chaque année aux États-Unis. Outre la trisomie 21, de nombreux facteurs peuvent en être la cause, tels que des infections maternelles pendant la grossesse, des habitudes de vie comme le tabagisme, ou encore l’exposition à des polluants environnementaux. Environ 15 % des cas d’ACC sont liés à des anomalies chromosomiques, la trisomie 21 étant la plus fréquente.
Les enfants atteints de trisomie 21 présentent un risque particulièrement élevé de développer une anomalie spécifique du canal auriculo-ventriculaire (AVC), une malformation qui perturbe les connexions entre les oreillettes et les ventricules du cœur, responsables du flux sanguin.
L’AVC contient des cellules cardiaques uniques, essentielles au développement des valves cardiaques. L’étude a révélé que lorsque la quantité de HMGN1 est excessive (comme c’est le cas dans la trisomie 21), ces cellules se comportent de manière anormale. En supprimant un seul allèle de HMGN1 dans des cellules trisomiques grâce à la technologie CRISPR, les chercheurs ont pu restaurer l’expression normale des gènes. Dans un modèle murin, la réduction de HMGN1 a permis de corriger les défauts valvulaires, réduisant ainsi le nombre de souris présentant des trous dans le cœur.
« Ce que nous avons fait, c’est utiliser une technique de pointe basée sur l’activation CRISPR (CRISPRa) pour augmenter les niveaux des gènes du chromosome 21, et ainsi transformer ou reprogrammer une cellule normale pour qu’elle ressemble à une cellule trisomique. Nous avons appliqué cette méthode à 66 gènes du chromosome 21, et nous avons découvert qu’un gène épigénétique, HMGN1, était un facteur aggravant lorsqu’il était présent en trois copies. »
Sanjeev S. Ranade, professeur adjoint au Centre des maladies cardiovasculaires et musculaires et au Centre de science des données et d’intelligence artificielle à Sanford Burnham Prebys
Les chercheurs espèrent que cette approche permettra d’identifier les gènes responsables d’autres manifestations de la trisomie 21, telles que le retard intellectuel ou les anomalies osseuses. À terme, ils envisagent de développer des médicaments ciblant ces gènes pour améliorer la qualité de vie des personnes atteintes de syndrome de Down.
Source:
Référence de l’article :
Ranade, SS, et al. (2025). Myocardial reprogramming by HMGN1 underlies cardiac defects in trisomy 21. Nature. doi.org/10.1038/s41586-025-09593-9