Publié le 31 octobre 2025. Des chercheurs japonais ont identifié un mécanisme clé qui entrave l’efficacité des traitements contre le cancer du pancréas, ouvrant la voie à de nouvelles stratégies thérapeutiques ciblant l’environnement tumoral.
- Bloquer la signalisation du collagène via le récepteur DDR1 améliore l’administration de médicaments anticancéreux.
- Les inhibiteurs de MEK, paradoxalement, peuvent renforcer la barrière fibreuse autour des tumeurs.
- Cette découverte pourrait expliquer l’échec de certains essais cliniques et conduire à des thérapies combinées plus efficaces.
Le cancer du pancréas reste l’une des formes de cancer les plus agressives, avec un taux de survie particulièrement faible malgré les avancées récentes en oncologie. L’une des principales difficultés réside dans la nature dense et fibreuse du microenvironnement tumoral, un obstacle qui empêche les médicaments d’atteindre efficacement les cellules cancéreuses.
Une équipe de recherche issue des universités d’Okayama et du Tohoku a désormais mis en lumière un nouveau moyen de surmonter cet obstacle. Le professeur adjoint Hiroyoshi Y. Tanaka, de l’École supérieure de médecine, de dentisterie et de sciences pharmaceutiques de l’Université d’Okayama, et son équipe ont démontré que l’inhibition de la signalisation du collagène par le biais du récepteur 1 du domaine discoïdine (DDR1) permet d’améliorer significativement la pénétration des médicaments de grande taille dans les tumeurs pancréatiques. Leurs travaux, publiés en ligne le 31 octobre 2025 dans la revue Small, suggèrent une approche thérapeutique innovante pour contrer la résistance aux médicaments en démantelant les mécanismes de fibrose.
L’étude a été menée conjointement par Mayu Ohira et Moe Kitamura, co-premières auteures de l’Université d’Okayama, en collaboration avec le professeur Atsushi Masamune de l’Université du Tohoku et le professeur Mitsunobu R. Kano de l’Université d’Okayama. Ces chercheurs ont exploré le rôle du collagène, traditionnellement considéré comme un simple élément structurel, en tant que molécule de signalisation influençant directement la fibrose et la pénétration des médicaments.
« Nos résultats révèlent que la signalisation du collagène, et non seulement sa densité physique, joue un rôle crucial dans l’obstruction de l’administration des médicaments. En inhibant la DDR1, nous pouvons interrompre cette cascade de signalisation, assouplir la barrière fibreuse et permettre un meilleur accès aux agents thérapeutiques. »
Dr Hiroyoshi Y. Tanaka, professeur adjoint, École supérieure de médecine, de dentisterie et de sciences pharmaceutiques, Université d’Okayama
Pour mener à bien leurs recherches, l’équipe a utilisé un modèle de culture cellulaire tridimensionnel sophistiqué, capable de reproduire fidèlement la barrière fibreuse observée dans les cancers du pancréas humains. Ce modèle a permis de démontrer que l’inhibition de la DDR1 supprime la signalisation du collagène et favorise la diffusion de médicaments macromoléculaires, tels que les anticorps et les nanomédicaments.
Une découverte inattendue est venue compléter ces résultats : les inhibiteurs de MEK, une classe de médicaments déjà testée dans le traitement du cancer du pancréas, se sont avérés augmenter l’expression du collagène de type I, renforçant ainsi la barrière fibreuse et réduisant l’efficacité du traitement. De manière surprenante, cet effet pro-fibrotique a été annulé lorsque la signalisation de la DDR1 a été bloquée.
Ce phénomène, baptisé « exacerbation de la barrière fibreuse induite par la thérapie », pourrait expliquer pourquoi certaines thérapies basées sur les inhibiteurs de MEK ont échoué lors d’essais cliniques.
« Nous avons constaté que, bien que les inhibiteurs de MEK puissent attaquer les cellules cancéreuses, ils renforcent également involontairement la barrière fibreuse, rendant la pénétration des médicaments encore plus difficile. Reconnaître et contrer cet effet pourrait changer fondamentalement la façon dont les thérapies combinées sont conçues pour le cancer du pancréas. »
Dr Hiroyoshi Y. Tanaka, professeur adjoint, École supérieure de médecine, de dentisterie et de sciences pharmaceutiques, Université d’Okayama
Les chercheurs soulignent que cette découverte a des implications plus larges, car une meilleure compréhension des mécanismes de signalisation du collagène dans la fibrose pourrait ouvrir la voie à de nouvelles stratégies thérapeutiques dans d’autres types de cancer. L’équipe espère que des études futures confirmeront l’efficacité de l’inhibition de la DDR1 en milieu clinique et permettront de développer des applications translationnelles pour les patients. À terme, ils envisagent de mettre au point des traitements combinés ciblant à la fois les cellules tumorales et leur environnement fibreux.
Au-delà du cancer du pancréas, les implications de cette étude pourraient s’étendre à d’autres maladies fibrotiques, où l’accumulation de collagène entrave l’accès aux médicaments. En redéfinissant le rôle du collagène, à la fois comme composant structurel et comme molécule de signalisation, les chercheurs espèrent contribuer au développement de traitements plus efficaces contre les affections fibrotiques en général.
Alors que le cancer du pancréas continue de représenter un défi majeur en oncologie, cette étude collaborative offre un nouvel espoir, en suggérant que repenser la manière dont nous abordons la fibrose pourrait enfin permettre aux médicaments de cibler efficacement les cellules cancéreuses.
Source:
Référence du journal :
Ohira, M., et al. (2025). Collagen signaling via DDR1 exacerbates barriers to macromolecular drug delivery in a 3D pancreatic cancer fibrosis model. Small. doi: 10.1002/smll.202506926
