Publié le 8 novembre 2023 16:32:00. Des chercheurs ont identifié un sous-type de cellules immunitaires cérébrales, les microglies, capables de protéger le cerveau contre les dommages liés à la maladie d’Alzheimer, ouvrant ainsi de nouvelles perspectives thérapeutiques pour lutter contre cette maladie neurodégénérative.
- Une équipe internationale a découvert que des microglies avec des niveaux réduits d’une protéine appelée PU.1 et une expression accrue d’un récepteur, CD28, réduisent l’inflammation cérébrale.
- Ces microglies protectrices ralentissent l’accumulation des plaques amyloïdes et la propagation des protéines tau, deux marqueurs clés de la maladie d’Alzheimer.
- Des indices génétiques suggèrent que la diminution des niveaux de PU.1 pourrait être associée à un risque plus faible de développer la maladie.
La maladie d’Alzheimer, principale cause de démence, est caractérisée par l’accumulation de plaques amyloïdes et de protéines tau toxiques dans le cerveau, entraînant une inflammation et une perte progressive des fonctions cognitives. Les microglies, cellules immunitaires résidentes du cerveau, jouent un rôle complexe dans cette pathologie. Longtemps considérées comme des acteurs de la destruction tissulaire, elles pourraient en réalité posséder un potentiel protecteur insoupçonné, selon une étude récente.
Des scientifiques de l’École de médecine Icahn du Mont Sinaï, en collaboration avec des chercheurs de l’Institut Max Planck pour la biologie et le vieillissement de Cologne (Allemagne), de l’Université Rockefeller, de la City University de New York et d’autres partenaires internationaux, ont mis en évidence un groupe spécifique de microglies dotées de propriétés protectrices. Leurs travaux, publiés le 5 novembre dans la revue Nature, suggèrent que la modulation de l’activité de ces cellules pourrait constituer une nouvelle approche thérapeutique pour ralentir, voire prévenir, la maladie d’Alzheimer.
L’étude révèle que les microglies présentant de faibles niveaux de PU.1 – un facteur de transcription qui régule l’expression des gènes – et une forte expression de CD28, un récepteur impliqué dans l’activation des cellules immunitaires, contribuent à réduire l’inflammation dans le cerveau. Ces microglies spécialisées agissent également en limitant l’accumulation des plaques amyloïdes et la propagation des protéines tau, deux processus pathologiques centraux dans la maladie d’Alzheimer.
En utilisant des modèles murins de la maladie d’Alzheimer, ainsi que des cellules cérébrales humaines et des échantillons de tissus, les chercheurs ont démontré que la diminution des niveaux de PU.1 encourage les microglies à exprimer des récepteurs de régulation immunitaire habituellement présents dans les lymphocytes. Bien que ces microglies protectrices ne représentent qu’une petite proportion de l’ensemble des microglies, leur impact est significatif : elles suppriment l’inflammation à l’échelle du cerveau et contribuent à préserver la mémoire et la survie chez la souris.
L’importance du récepteur CD28 a été confirmée lorsque les scientifiques l’ont supprimé de ce sous-ensemble microglial spécifique. L’inflammation s’est alors intensifiée et la croissance des plaques a augmenté, soulignant le rôle essentiel de CD28 dans le maintien de l’activité protectrice de ces cellules.
« Les microglies ne sont pas simplement des acteurs destructeurs dans la maladie d’Alzheimer – elles peuvent devenir les protectrices du cerveau », a déclaré Anne Schaefer, MD, PhD, professeure au département de neurosciences de la famille Nash à l’école de médecine Icahn, codirectrice du Centre de biologie gliale au Friedman Brain Institute, directrice de l’Institut Max Planck pour la biologie du vieillissement et auteure principale de l’étude.
Anne Schaefer, MD, PhD, professeure à l’École de médecine Icahn du Mont Sinaï
Selon Anne Schaefer, cette découverte s’inscrit dans la continuité des travaux sur la plasticité remarquable des microglies et leur rôle crucial dans diverses fonctions cérébrales. Elle souligne également l’importance de la collaboration internationale pour faire progresser la recherche scientifique.
« Il est remarquable de constater que des molécules connues depuis longtemps des immunologistes pour leur rôle dans les lymphocytes B et T régulent également l’activité microgliale », a ajouté Alexander Tarakhovsky, MD, PhD, professeur Plutarch Papamarkou d’immunologie, de virologie et de microbiologie à l’Université Rockefeller et co-auteur de l’étude.
Alexander Tarakhovsky, MD, PhD, professeur à l’Université Rockefeller
Alexander Tarakhovsky souligne que cette découverte intervient à un moment où les lymphocytes T régulateurs sont de plus en plus reconnus comme des régulateurs majeurs de l’immunité, révélant une logique commune de régulation immunitaire entre différents types de cellules. Elle ouvre également la voie à de nouvelles stratégies immunothérapeutiques pour la maladie d’Alzheimer.
Les résultats de cette étude s’appuient sur des découvertes génétiques antérieures menées par Alison M. Goate, DPhil, Jean C. et James W. Crystal Professeur de génomique et présidente du Département de génétique et des sciences génomiques de l’École de médecine Icahn. Les travaux précédents du Dr Goate avaient identifié une variante génétique commune dans SPI1 (le gène responsable de la production de PU.1) associée à un risque plus faible de développer la maladie d’Alzheimer.
« Ces résultats fournissent une explication mécaniste de la raison pour laquelle des niveaux inférieurs de PU.1 sont liés à un risque réduit de maladie d’Alzheimer », a précisé le Dr Goate.
La découverte de la relation entre PU.1 et CD28 offre un nouveau cadre moléculaire pour comprendre comment les microglies peuvent protéger le cerveau et renforce l’idée que le ciblage de l’activité microgliale par des thérapies immunitaires pourrait modifier le cours de la maladie d’Alzheimer. Des recherches supplémentaires sont nécessaires pour déterminer comment exploiter ces découvertes afin de développer des traitements efficaces pour cette maladie dévastatrice.
Cette recherche a été soutenue par les National Institutes of Health, le Conseil européen de la recherche, la Fondation Stavros Niarchos, le Cure Alzheimer’s Fund, la Freedom Together Foundation, le Belfer Neurodegeneration Consortium Grant, le Massachusetts Life Sciences Center, la bourse postdoctorale Robin Chemers Neustein, la Fondation Alfred P. Sloan, l’ Association Alzheimer, la Fondation BrightFocus, la National Multiple Sclerosis Society et les prix des sciences cliniques et translationnelles.