Une nouvelle approche de la conception des nanoparticules lipidiques (LNP), ces vecteurs d’administration de médicaments qui ont rendu possible les vaccins contre la COVID-19, pourrait considérablement améliorer leur efficacité. Des chercheurs de l’Université de Pennsylvanie ont mis au point une nouvelle classe de lipides, baptisés BEND, qui facilitent la délivrance de l’ARNm aux cellules, ouvrant la voie à des traitements plus performants.
Le défi réside dans le fait que, même après avoir atteint leur cible, les LNP sont souvent piégées à l’intérieur des endosomes, de petites vésicules intracellulaires. Si les nanoparticules ne parviennent pas à s’échapper de ces « sacs protecteurs », elles ne peuvent pas libérer leur précieux chargement thérapeutique. « Si le processus d’évasion endosomale ne se produit pas, les LNP sont piégées et ne peuvent pas délivrer de cargaison thérapeutique », explique Michael J. Mitchell, professeur agrégé de bioingénierie à Penn Engineering. « Elles peuvent pénétrer dans la cellule, mais si elles ne franchissent pas cette dernière barrière, elles sont inutiles. »
L’inspiration est venue de travaux antérieurs menés par des chercheurs de l’Université Carnegie Mellon, qui avaient constaté qu’ajouter une branche aux extrémités des chaînes lipidiques des LNP améliorait significativement la délivrance d’ARNm. Marshall Padilla, chercheur postdoctoral au Mitchell Lab, s’est alors demandé s’il était possible d’exploiter cette découverte pour concevoir des lipides plus efficaces. « Chaque jour, les chercheurs créent de nouveaux lipides pour améliorer l’efficacité et la sécurité des LNP », précise Padilla. « Mais nous manquons d’un ensemble de règles claires pour concevoir de meilleurs lipides. »
La plupart des recherches actuelles dans ce domaine relèvent de la méthode empirique, les scientifiques testant de nombreuses variations lipidiques sans comprendre pleinement les raisons de leurs performances. Padilla, fort d’un doctorat en chimie de l’Université du Wisconsin-Madison, a estimé qu’il était possible de dépasser cette approche aléatoire et de concevoir dès le départ des lipides à chaînes ramifiées, capables d’échapper plus facilement aux endosomes.
La fabrication de ces lipides améliorés s’est avérée complexe, en particulier la création de lipides ionisables ramifiés, des composants essentiels qui modifient la charge des LNP pour faciliter leur évasion de l’endosome. Ces lipides n’étant pas disponibles dans le commerce sous forme ramifiée, Padilla a dû les synthétiser lui-même. « Le principal obstacle était la formation de liaisons carbone-carbone, qui sont notoirement difficiles », explique-t-il. « J’ai utilisé un mélange complexe de lithium, de cuivre et de magnésium pour mener à bien la réaction. »
Le résultat est une nouvelle classe de lipides, les lipides perturbateurs de l’endosome ramifiés (BEND). Des études récentes, publiées dans Communications Nature, démontrent que ces molécules ramifiées uniques aident les LNP à traverser la membrane endosomale, augmentant ainsi leur efficacité dans la délivrance d’ARNm et d’outils d’édition génétique, parfois jusqu’à un facteur dix. Les chercheurs ont constaté que les lipides BEND surpassent même les LNP utilisés par Moderna et Pfizer/BioNTech, les fabricants des vaccins contre la COVID-19.
« Nous avons constaté que nos groupes de ramification permettent aux lipides de faciliter la fuite de notre charge utile de l’endosome, où la majeure partie de la cargaison est détruite, vers le cytosol, où elle peut exercer son effet thérapeutique prévu », explique Padilla. Les chercheurs espèrent que les lipides BEND non seulement amélioreront l’administration des LNP, mais inspireront également une nouvelle approche de la conception des lipides, s’éloignant des méthodes d’essais et d’erreurs. « Tester des centaines, voire des milliers de LNP et voir lequel fonctionne peut représenter une charge de temps, d’argent et de main-d’œuvre importante », souligne Mitchell. « Nous souhaitons connaître les règles afin de pouvoir concevoir des solutions de manière efficace et rentable. »