Publié le 25 novembre 2025 à 12h39. Des chercheurs ont identifié un rôle insoupçonné d’une enzyme cérébrale, OTULIN, dans la régulation de la production de la protéine tau, un acteur clé de la maladie d’Alzheimer, ouvrant potentiellement de nouvelles voies thérapeutiques.
- OTULIN ne se contente pas de participer à la dégradation des protéines, mais agit également comme un régulateur principal de l’expression des gènes et du métabolisme de l’ARN.
- L’élimination complète du gène OTULIN dans les neurones empêche la production de la protéine tau, suggérant une cible médicamenteuse prometteuse.
- Une inhibition partielle de l’activité d’OTULIN pourrait réduire les formes pathologiques de tau sans provoquer de toxicité neuronale.
Une équipe de recherche dirigée par le Dr Kiran Bhaskar, du Centre des sciences de la santé de l’Université du Nouveau-Mexique, et le Dr Francesca-Fang Liao, du Centre des sciences de la santé de l’Université du Tennessee, a mis en évidence ce mécanisme surprenant en étudiant la manière dont les neurones éliminent les agrégats anormaux de la protéine tau. Leurs travaux, publiés dans la revue Psychiatrie Génomique, pourraient transformer notre compréhension de la maladie d’Alzheimer et des démences associées, qui touchent des millions de personnes dans le monde.
L’étude a débuté avec l’hypothèse que stabiliser un type spécifique de chaîne d’ubiquitine favoriserait l’élimination de la protéine tau toxique des neurones. Or, les résultats se sont avérés tout à fait inattendus. « Nous avons décidé de tester si la stabilisation d’un type spécifique de chaîne d’ubiquitine aiderait à éliminer la protéine tau toxique des neurones. Au lieu de cela, nous avons découvert quelque chose de complètement inattendu : OTULIN agit comme un interrupteur principal contrôlant si la tau est même produite en premier lieu », explique le Dr Bhaskar.
Les chercheurs ont constaté que l’absence d’OTULIN entraîne la disparition de l’ARN messager (ARNm) de la protéine tau, ainsi que des modifications importantes dans la manière dont la cellule traite l’ARN et contrôle l’expression des gènes. « C’était un changement de paradigme dans notre façon de penser », souligne le Dr Liao. « Nous avons constaté que le déficit en OTULIN provoque la disparition de l’ARNm de la protéine tau, ainsi que des changements massifs dans la façon dont la cellule traite l’ARN et contrôle l’expression des gènes. »
L’étude s’est appuyée sur des neurones dérivés d’un patient atteint de la maladie d’Alzheimer sporadique à apparition tardive. Ces neurones présentaient des niveaux élevés de protéine OTULIN et de tau phosphorylée par rapport à des neurones témoins sains, suggérant un lien entre OTULIN et la progression de la maladie.
L’analyse approfondie des données a révélé plusieurs informations cruciales. L’équipe a observé que lorsque OTULIN est complètement retiré des cellules de neuroblastome, le séquençage complet de l’ARN a montré des changements spectaculaires dans l’expression des gènes : 13 341 gènes ont été régulés négativement et 774 positivement. Les effets étaient encore plus marqués sur les transcrits d’ARN (43 003 régulés négativement, 1 113 positivement). La comparaison des neurones de patients atteints de la maladie d’Alzheimer à des témoins sains a révélé que plus de 4 500 gènes et 5 600 transcriptions étaient exprimés de manière différentielle.
De plus, l’inhibition pharmacologique de l’activité enzymatique d’OTULIN avec un nouvel inhibiteur de petites molécules (UC495) a réduit les niveaux de tau phosphorylée dans les neurones de la maladie d’Alzheimer, suggérant un potentiel thérapeutique sans nécessiter l’élimination complète du gène. L’absence d’OTULIN a également régulé positivement de nombreux gènes associés à la dégradation de l’ARN et à la régulation de la stabilité, notamment des composants du complexe CCR4-NOT et diverses protéines de liaison à l’ARN impliquées dans les maladies neurodégénératives.
Enfin, le séquençage en masse de l’ARN des neurones d’Alzheimer a révélé une régulation négative significative de l’ARN long non codant d’OTULIN, parallèlement à une diminution de l’expression de l’antigène mélanomique (MAGE), qui active les ubiquitine ligases impliquées dans le contrôle de la qualité des protéines.
Ces découvertes ont des implications importantes pour le traitement des tauopathies, un groupe de plus de 20 maladies neurodégénératives caractérisées par l’accumulation de tau toxique. « OTULIN pourrait servir de nouvelle cible médicamenteuse, mais nos résultats suggèrent que nous devons moduler soigneusement son activité plutôt que de l’éliminer complètement », précise le Dr Bhaskar. « Une perte totale provoque des changements généralisés dans le métabolisme de l’ARN cellulaire qui pourraient avoir des conséquences inattendues. »
Les chercheurs ont démontré qu’une inhibition partielle avec UC495 réduisait les formes pathologiques de tau sans éliminer la protéine tau totale ni provoquer de toxicité apparente pour les neurones, suggérant l’existence d’une fenêtre thérapeutique dans laquelle l’activité d’OTULIN pourrait être ajustée à des niveaux bénéfiques. Ils ont également découvert que le déficit en OTULIN empêche le développement de l’auto-inflammation dans les neurones en régulant négativement les composants de la voie inflammatoire, fournissant ainsi des informations supplémentaires sur la façon dont les cellules équilibrent le contrôle de la qualité des protéines avec les réponses inflammatoires.
Au-delà de la maladie d’Alzheimer, les résultats éclairent les mécanismes fondamentaux de la régulation du métabolisme de l’ARN dans les neurones. Les chercheurs ont identifié une régulation positive des répresseurs transcriptionnels comme YY1 et SP3 dans les cellules déficientes en OTULIN, ainsi que des modifications dans les ligases d’ubiquitine liant l’ARN RC3H2 et MEX3C qui contrôlent la stabilité de l’ARNm.
« Nous examinons essentiellement un point de contrôle jusqu’alors inconnu dans l’expression des gènes », explique le Dr Liao. « OTULIN semble influencer les gènes exprimés et la durée de survie de leurs messages d’ARN dans les cellules. » L’étude a également révélé des liens entre OTULIN et plusieurs protéines de liaison à l’ARN associées aux maladies neurodégénératives, notamment TDP-43, FMR1, ATXN2 et MSI1, suggérant des implications plus larges pour la compréhension de divers troubles cérébraux.
L’équipe a utilisé des techniques de pointe, notamment l’édition du gène CRISPR-Cas9, l’induction de neurones pluripotents dérivés de cellules souches provenant de patients atteints de la maladie d’Alzheimer et de témoins sains, le séquençage global complet de l’ARN et la conception informatique de médicaments pour identifier l’inhibiteur OTULIN UC495. Les résultats ont été validés sur plusieurs types de cellules, y compris les neurones dérivés de patients et les cellules de neuroblastome humain, garantissant ainsi la reproductibilité et la pertinence pour la maladie humaine.
Les chercheurs s’efforcent désormais de comprendre précisément comment OTULIN influence l’expression des gènes et le métabolisme de l’ARN au niveau moléculaire. Ils vérifient également si l’inhibition soigneusement calibrée d’OTULIN peut réduire la pathologie tau dans des modèles animaux de la maladie d’Alzheimer.
« Cette découverte ouvre une toute nouvelle direction de recherche », conclut le Dr Bhaskar. « Nous devons déterminer si le ciblage thérapeutique d’OTULIN peut réduire en toute sécurité l’accumulation de tau sans perturber les fonctions cellulaires essentielles. » L’équipe étudie également pourquoi le long ARN non codant d’OTULIN est réduit dans les neurones d’Alzheimer et si la restauration de ses niveaux pourrait normaliser l’expression de la protéine OTULIN et la pathologie tau.
Cette étude a été financée par les National Institutes of Health et a impliqué une collaboration entre le Centre des sciences de la santé de l’Université du Nouveau-Mexique, le Centre des sciences de la santé de l’Université du Tennessee et d’autres institutions. Les données complètes de séquençage de l’ARN ont été déposées dans des bases de données accessibles au public pour permettre aux scientifiques du monde entier de poursuivre leurs recherches.
La maladie d’Alzheimer touche plus de 6 millions d’Américains et se caractérise par deux caractéristiques pathologiques : les plaques amyloïdes et les enchevêtrements de tau. La pathologie Tau est plus étroitement corrélée au déclin cognitif qu’à l’accumulation d’amyloïde, ce qui en fait une cible thérapeutique essentielle. Les traitements actuels n’apportent qu’un léger soulagement symptomatique sans s’attaquer aux mécanismes sous-jacents de la maladie.
