Publié le 2024-02-29 14:35:00. Des mutations génétiques, longtemps méconnues, peuvent expliquer pourquoi certaines personnes succombent à des infections bénignes pour d’autres, ouvrant de nouvelles pistes pour des traitements plus personnalisés et une meilleure prévention.
- Des anomalies génétiques affectant le système immunitaire rendent des millions de personnes vulnérables à des infections courantes.
- L’identification de ces « erreurs innées de l’immunité » (IEI) permet de mieux comprendre les réactions immunitaires et de développer des thérapies ciblées.
- La recherche progresse dans la compréhension des facteurs héréditaires qui prédisposent à des formes graves d’infections, notamment la COVID-19.
Au début des années 1980, le Dr Michael Levin, jeune pédiatre spécialiste des maladies infectieuses à Londres, a été confronté à un cas déroutant. Un garçon maltais avait été admis à l’hôpital avec les symptômes d’une infection généralisée, sévèrement endommageant ses organes, mais sans qu’aucun agent pathogène ne puisse être identifié. Transporté à Londres pour des examens approfondis, le garçon a finalement succombé à une infection causée par une bactérie commune, Mycobactérie fortuitum, généralement inoffensive. Cet épisode a marqué le début d’une quête de plusieurs décennies pour comprendre pourquoi certaines personnes sont plus susceptibles que d’autres aux infections.
Ce mystère s’est approfondi lorsqu’il est apparu que le frère et le cousin du garçon maltais souffraient également de maladies graves liées à des mycobactéries. Après des années de recherche, le Dr Levin et son équipe ont découvert la cause : une mutation génétique affectant un récepteur de l’interféron-γ, une molécule immunitaire essentielle à la régulation de l’inflammation. Peu de temps après, une équipe française a identifié des mutations similaires responsables de rares cas de maladies graves provoquées par une autre espèce de mycobactérie, cette fois une forme atténuée utilisée comme vaccin contre la tuberculose.
Depuis, les chercheurs ont constitué une vaste base de données de mutations dans des centaines de gènes responsables des « erreurs innées de l’immunité » (IEI), affectant des millions de personnes dans le monde et les rendant vulnérables à un large éventail d’infections et de maladies auto-immunes. Ces découvertes ont permis de passer d’une vision de la maladie centrée uniquement sur l’agent pathogène à une approche tenant compte de la réponse immunitaire de l’hôte.
« Il peut sembler évident que les différences dans le système immunitaire de chaque personne affectent sa capacité à combattre les agents pathogènes », explique Isabelle Meyts, oncologue et immunologiste à l’université KU Leuven en Belgique. « Mais identifier les causes spécifiques de ces variations nous permet de trouver des moyens de traiter – et même de prévenir – des infections graves qui semblaient autrefois relever du simple hasard. »
La compréhension de ces mécanismes a déjà commencé à modifier la pratique clinique, permettant par exemple de dépister génétiquement les mutations pertinentes ou de compenser les facteurs immunitaires manquants. Les scientifiques continuent d’explorer les multiples façons dont les facteurs génétiques contribuent aux maladies infectieuses, en particulier dans les cas potentiellement mortels. Michael Abers, médecin-chercheur étudiant les maladies infectieuses à Montefiore Einstein à New York, souligne :
« Ce que nous réalisons de plus en plus, c’est qu’il existe probablement des facteurs héréditaires qui prédisent qui va avoir des réactions graves. »
La théorie des germes, popularisée par Louis Pasteur au XIXe siècle, a révolutionné la médecine en mettant en évidence le rôle des micro-organismes dans les maladies. Cependant, même avec les progrès de l’hygiène, des vaccins et des antimicrobiens, certaines personnes, en particulier les enfants et les personnes âgées, continuent de succomber à des infections généralement évitables ou traitables. Cela suggère qu’il est essentiel de ne pas se concentrer uniquement sur les agents pathogènes, mais aussi sur la réponse immunitaire de l’hôte.
Des recherches menées dès les années 1950 ont déjà souligné l’importance de l’hôte, en particulier dans les cas où des microbes habituellement inoffensifs provoquaient des maladies. Les scientifiques ont depuis identifié les gènes comme l’un des principaux déterminants de la susceptibilité aux infections. Parmi les exemples les plus connus figure le déficit immunitaire combiné sévère (DICS), une maladie héréditaire qui prive les individus d’un système immunitaire fonctionnel et est liée à des mutations dans plus d’une douzaine de gènes. Sans traitement, elle est généralement fatale avant l’âge de deux ans.
Bien que rare (environ 1 naissance sur 50 000), le DICS a ouvert la voie à la découverte de plus de 500 gènes impliqués dans des erreurs innées de l’immunité. Ces mutations peuvent non seulement augmenter la susceptibilité aux infections, mais aussi favoriser le développement de maladies auto-immunes et d’allergies. Certaines mutations affaiblissent le système immunitaire, tandis que d’autres peuvent le rendre hyper-réactif, entraînant des réactions immunitaires incontrôlées potentiellement mortelles.
La pandémie de COVID-19 en 2020 a mis en évidence ces disparités, avec des formes graves chez certaines personnes infectées et des infections asymptomatiques chez d’autres. Un consortium international de scientifiques, dirigé par le pédiatre et immunologiste Jean-Laurent Casanova de l’Université Rockefeller de New York, a découvert que près de 10 % des patients atteints de COVID-19 grave présentaient des auto-anticorps – des protéines qui attaquent les propres tissus de l’organisme et affaiblissent la réponse immunitaire. Ces auto-anticorps ont également été identifiés chez des personnes atteintes de grippe saisonnière, de virus du Nil occidental et présentant des réactions indésirables à certains vaccins.
Les mécanismes de développement de ces auto-anticorps restent à élucider, mais les scientifiques soupçonnent un rôle des mutations héréditaires ou acquises. Les recherches se poursuivent pour identifier les facteurs qui influencent la gravité des IEI, notamment les mécanismes épigénétiques, qui sont influencés par l’environnement. Des études récentes suggèrent que l’expression de certaines mutations peut varier en fonction des cellules et même évoluer au cours de la vie d’un individu.
