De nouvelles recherches menées au Japon pourraient ouvrir la voie à des antidépresseurs plus rapides et mieux tolérés. Des scientifiques de l’Université des sciences de Tokyo ont identifié un mécanisme moléculaire clé par lequel un composé, le KNT-127, agit sur le cerveau pour atténuer les symptômes de la dépression, offrant ainsi une nouvelle cible thérapeutique prometteuse.
Le fardeau mondial de la dépression et des troubles anxieux ne cesse de croître. Si des médicaments existent déjà pour traiter ces affections, ils présentent souvent des limites, notamment une action lente et des effets secondaires indésirables en cas d’utilisation prolongée. Cette situation souligne l’urgence de développer de nouvelles approches thérapeutiques.
L’équipe du professeur Akiyoshi Saitoh et de M. Toshinori Yoshioka s’est concentrée sur le récepteur opioïde delta (DOP), connu pour son rôle dans la régulation de l’humeur. Des études antérieures avaient déjà montré que des composés activant ce récepteur, comme le KNT-127 et le SNC80, pouvaient avoir des effets antidépresseurs et anxiolytiques chez les animaux. La nouvelle étude, publiée en ligne le 6 décembre 2024 dans la revue Psychiatrie Moléculaire, vise à comprendre précisément comment ces composés agissent au niveau cellulaire et moléculaire.
Les chercheurs ont utilisé un test standard, le test de nage forcée, pour évaluer l’effet du KNT-127 sur des souris. Ils ont constaté qu’une simple injection de KNT-127, administrée 30 minutes avant le test, réduisait significativement le temps passé par les souris à rester immobiles, un comportement associé à l’état dépressif. Cette amélioration était liée à la stimulation du DOP.
Pour comprendre le mécanisme en jeu, l’équipe a étudié la voie de signalisation de la rapamycine (mTOR), impliquée dans l’action rapide de certains antidépresseurs. En bloquant cette voie avec de la rapamycine, ils ont observé que l’effet antidépresseur du KNT-127 était annulé, ce qui suggère que la signalisation mTOR est essentielle à son action.
Des analyses plus poussées ont révélé que l’effet antidépresseur du KNT-127 était principalement lié à l’activation de la signalisation Akt dans le cortex préfrontal médial (mPFC), tandis que l’effet anxiolytique était associé à l’activation de l’amygdale via la signalisation ERK. Des expériences supplémentaires ont montré que l’injection locale de KNT-127 dans une région spécifique du cortex préfrontal, le cortex infralimbique (IL-PFC), produisait également un effet antidépresseur en activant les voies PI3K et mTOR.
L’IL-PFC, chez les rongeurs, est considéré comme ayant une fonction similaire à la zone de Brodmann 25 chez l’humain, une zone impliquée dans la régulation de l’humeur. De plus, les chercheurs ont constaté que l’efficacité du KNT-127 ne dépendait pas de la souche, du sexe ou de l’âge des souris, et que l’autre agoniste du DOP, le SNC80, présentait également des effets antidépresseurs.
Enfin, l’étude a montré que le KNT-127 améliorait la transmission glutamatergique dans l’IL-PFC en inhibant la libération de GABA, un neurotransmetteur clé. Les chercheurs ont également identifié que la plupart des DOP se trouvent dans des interneurones à parvalbumine positive dans l’IL-PFC, ce qui apporte de nouvelles informations sur la distribution spécifique de ces récepteurs dans le cerveau.
« Nos résultats fournissent une preuve du mécanisme sous-jacent à l’effet antidépresseur du DOP et peuvent considérablement stimuler le développement clinique des agonistes de la DOP en tant que thérapeutiques », explique le professeur Saitoh. « De plus, l’IL-PFC est la région impliquée dans la résistance au traitement par les antidépresseurs conventionnels. Nous espérons que ces résultats se traduiront par un traitement efficace pour ceux qui luttent contre la dépression. »