Une approbation carte blanche dans la maladie d’Alzheimer

Aduhelm (aducanumab) ne guérit pas la maladie d’Alzheimer. L’efficacité du médicament pour ralentir le déclin cognitif des patients atteints de démence prodromique ou à un stade précoce est au mieux marginale. Et des doses élevées du médicament sont associées à une augmentation du gonflement du cerveau (à un taux de 35,2 % pour le médicament contre 2,7 % pour le placebo). Pourtant, le 7 juin, contrairement à l’avis de son propre comité consultatif scientifique, la Food and Drug Administration (FDA) des États-Unis a autorisé le médicament via la voie d’approbation accélérée (basée sur un marqueur de substitution ostensible de la maladie plutôt que sur un bénéfice clinique prouvé).

Les conditions laxistes de l’approbation d’Aduhelm, y compris un délai de neuf ans pour démontrer l’efficacité et la disponibilité des médicaments pour les patients atteints de la maladie d’Alzheimer à un stade avancé, sont déconcertantes. En plus de cela, le prix annuel de 56 000 $ par patient de Biogen ne fera pas seulement des ravages sur les budgets de la santé, mais augmentera également les inégalités en matière de santé, de nombreux patients payant des milliers de dollars de leur poche pour un médicament qui pourrait avoir peu d’effet sur leur déclin cognitif.

Aduhelm fait partie d’un groupe d’anticorps monoclonaux, dont le donanemab, le lécanemab et le gantenérumab, qui ciblent les fibrilles β-amyloïdes impliquées dans la pathogenèse de la maladie d’Alzheimer, mais qui jusqu’à présent ont déçu la clinique. L’anticorps, qui a été licencié par Biogen de Neurimmune en 2007, est unique en ce qu’il est dérivé de cellules B humaines de sujets âgés en bonne santé sans signe de déficience cognitive et de sujets âgés atteints de troubles cognitifs avec un déclin clinique inhabituellement lent.

Trois essais (PRIME, ENGAGE et EMERGE) ont montré que le médicament abaisse la bêta-amyloïde de manière dose-dépendante et temporelle. Mais Biogen et Eisai ont interrompu les tests cliniques après une analyse de futilité sur les données intermédiaires d’ENGAGE et EMERGE a suggéré que les essais étaient “peu susceptibles d’atteindre leur objectif principal [clinical] point final à la fin.

Quelques mois plus tard, il y a eu un brusque revirement. Une nouvelle analyse des « données supplémentaires » d’EMERGE a montré que le médicament avait atteint une « réduction relative significative de 22 % du déclin clinique » – un résultat qui aurait été corroboré par la suite par « les données d’un sous-ensemble de patients » dans ENGAGE.

Le comité consultatif sur les médicaments du système nerveux central et périphérique de la FDA a supplié de différer. Un vote décisif contre l’approbation lors de sa réunion de novembre 2020 a cité des faiblesses dans les données d’efficacité et a recommandé que Biogen entreprenne un essai de confirmation.

Pourtant, la FDA est allée de l’avant avec l’approbation, arguant auprès des membres de son comité qu’il existe « des preuves substantielles que le médicament réduit la plaque Aβ et que cette réduction est raisonnablement susceptible de prédire un bénéfice clinique ». Une fois que le médicament est prescrit dans la population générale, on présume qu’un signal d’efficacité plus fort peut émerger dans un sous-groupe qui était indétectable dans les essais cliniques.

Bien sûr, la FDA annule parfois les avis scientifiques – entre 2008 et 2015, elle s’est opposée aux comités consultatifs 21% du temps. Mais pour la plupart, il a été plus (pas moins) conservateur que ses conseillers.

Personne ne doute de la nécessité de nouveaux médicaments contre la maladie d’Alzheimer. Le nombre de personnes touchées est énorme – 6,2 millions aux États-Unis et 50 millions dans le monde – et les traitements existants n’apportent qu’un soulagement temporaire des symptômes cognitifs. Comme l’illustre l’approbation en 2016 du médicament contre la dystrophie musculaire de Duchenne Exondys 51 (eteplirsen), la FDA est de plus en plus réceptive aux pressions des groupes de défense des patients. Dans le cas d’Aduhelm, l’Alzheimer’s Association et Us Against Alzheimer’s ont fait pression pour obtenir l’accès.

Du point de vue du patient, la clémence des exigences de la FDA concernant l’approbation est compréhensible. Mais l’approche est discutable à plusieurs égards, posant des défis au système de santé américain qui exigent une action rapide.

L’étiquette large d’Aduhelm est le premier problème. En omettant de spécifier le stade de la maladie ou d’exiger la confirmation par biomarqueur de la positivité de l’amyloïde, la FDA a donné carte blanche à Biogen et Eisai pour bombarder l’ensemble du marché de la maladie d’Alzheimer avec un traitement d’une efficacité douteuse pendant des années, voire des décennies. L’agence aurait pu restreindre l’utilisation du médicament à un stade précoce de la maladie (où les données cliniques ont été recueillies), sachant que les médecins pouvaient toujours le prescrire hors AMM à d’autres patients. Mais ce n’est pas le cas.

Il n’est pas non plus clair que le médicament est sans danger : un gonflement du cerveau et des saignements sont un risque avec Aduhelm, et les patients peuvent être exposés pendant des années sans la garantie d’une IRM en série coûteuse pour les surveiller.

Le troisième problème est que la FDA a donné à Biogen neuf ans pour vendre Aduhelm avant de terminer un essai post-commercialisation qui confirme qu’il fonctionne – une période deux fois plus longue que les essais ENGAGE et EMERGE avant l’approbation. Dans tous les cas, les entreprises terminent rarement les études post-commercialisation à temps, citant souvent des difficultés à recruter des patients naïfs de traitement. Ils sont rarement pénalisés pour cela ; en effet, la FDA n’a jamais forcé le retrait d’un médicament, et encore moins infligé une amende à une entreprise, pour ne pas avoir respecté un engagement post-commercialisation.

Une solution potentielle pourrait être que le CMS Innovation Center américain lance sa propre étude sur les résultats d’Aduhelm. Des acteurs comme AARP et United HealthCare pourraient également négocier des contrats basés sur la valeur avec Biogen, selon lesquels le remboursement intégral n’est déclenché que lorsque les données sur les réclamations montrent que la thérapie fonctionne. Mais il est peu probable que cela soit faisable sur un marché d’un million de patients.

La décision de la FDA du 7 juin signifie que les payeurs et les patients doivent désormais faire face à un médicament à l’efficacité douteuse dont le prix est presque dix fois supérieur au niveau recommandé par l’Institute for Clinical and Economic Review. Le médicament entraînera des coûts supplémentaires substantiels s’il nécessite des procédures de diagnostic TEP par rapport à des tests basés sur le liquide céphalorachidien ou sur le sang. Les payeurs n’offriront probablement pas une couverture complète pour Aduhelm, ce qui signifie que les patients et leurs familles doivent financer la différence.

Si Aduhelm est un indicateur de l’évolution de la réglementation (approbations accélérées à l’aide de marqueurs de substitution et données d’efficacité clinique limitées dans les maladies chroniques), alors le remboursement aux États-Unis doit s’adapter et devenir basé sur les résultats. La réglementation, l’accès au marché et le paiement sont tous liés. Une solution doit être trouvée qui équilibre l’accès accru au marché avec la protection des patients, les résultats et les coûts.