Un minuscule hack de chimie vient de rendre les vaccins d’ARNm plus sûrs, plus forts et plus intelligents

Des chercheurs de l’Université de Pennsylvanie ont mis au point une nouvelle approche pour réduire l’inflammation causée par les vaccins à ARNm, tout en augmentant leur efficacité. Leur découverte, basée sur la modification de la composition des nanoparticules lipidiques (LNP) qui encapsulent l’ARNm, pourrait avoir des implications majeures dans la lutte contre le Covid-19, le cancer et les maladies génétiques.

L’équipe a découvert que l’ajout de groupes phénol – des composés présents dans l’huile d’olive et reconnus pour leurs propriétés anti-inflammatoires – aux lipides ionisables, des composants clés des LNP, permettait de diminuer significativement la réponse inflammatoire tout en améliorant la performance vaccinale. « En modifiant la recette de ces lipides, nous avons réussi à les rendre plus efficaces avec moins d’effets secondaires », explique Michael J. Mitchell, professeur en bio-ingénierie et auteur principal de l’étude.

Jusqu’à présent, la synthèse des lipides ionisables reposait sur des réactions chimiques classiques, combinant deux composants pour former une nouvelle molécule. Les chercheurs ont revisité l’histoire de la chimie et ont opté pour une approche alternative : la réaction de Mannich, découverte il y a plus d’un siècle. Cette réaction, qui combine trois précurseurs, permet une plus grande diversité de résultats moléculaires. « Nous avons pu créer des centaines de nouveaux lipides », précise Ninqiang Gong, co-auteur de l’étude.

L’exploration de cette « bibliothèque » de lipides a révélé que l’ajout d’un groupe phénol réduisait considérablement l’inflammation. « C’est un peu l’ingrédient secret », souligne Gong. « Le groupe phénol non seulement atténue les effets secondaires associés aux LNP, mais améliore également leur efficacité. »

Des études antérieures ont démontré que les composés contenant des phénols réduisent l’inflammation en neutralisant les radicaux libres, des molécules instables qui peuvent perturber le fonctionnement cellulaire. Un excès de radicaux libres, combiné à un manque d’antioxydants, entraîne un « stress oxydatif » qui endommage les protéines et l’ADN.

En analysant divers marqueurs de stress oxydatif, les chercheurs ont constaté que les LNP formulées avec les nouveaux lipides contenant du phénol provoquaient moins d’inflammation. « Les LNP les plus performantes, que nous avons construites grâce à un lipide ionisable contenant du phénol produit par la réaction de Mannich, ont effectivement induit une inflammation moindre », confirme Emily Han, doctorante en bio-ingénierie et co-auteure de l’étude.

Les chercheurs ont ensuite testé l’impact de ces nouveaux lipides sur l’efficacité des vaccins. Les LNP C-A16, incorporant les lipides les plus anti-inflammatoires, ont surpassé les LNP utilisées dans les technologies d’ARNm actuellement disponibles. « En réduisant le stress oxydatif, les LNP peuvent plus facilement accomplir leur mission », explique Dongyoon Kim, boursier postdoctoral et co-auteur principal de l’étude.

Les LNP C-A16 ont non seulement démontré une action durable, mais ont également amélioré l’efficacité des outils d’édition génétique comme CRISPR et renforcé la puissance des vaccins contre le cancer. Dans un modèle animal de mélanome, un traitement contre le cancer à base d’ARNm délivré avec les lipides C-A16 a réduit la taille des tumeurs trois fois plus efficacement qu’avec les LNP utilisées dans les vaccins contre le Covid-19. De plus, ces nouveaux lipides ont stimulé la réponse immunitaire anti-cancer, permettant aux cellules immunitaires de reconnaître et de détruire les cellules tumorales avec plus d’efficacité et moins de stress oxydatif.

Les résultats ont été tout aussi prometteurs dans le domaine des maladies génétiques. Dans un modèle animal d’amylose héréditaire de la transthyrétine (HATTR), une maladie hépatique rare, les lipides C-A16 ont plus que doublé l’efficacité du traitement par rapport aux méthodes actuelles. Lorsqu’ils ont été utilisés pour préparer des vaccins à ARNm contre le Covid-19, les modèles animaux ont présenté une réponse immunitaire cinq fois plus forte qu’avec les formulations standard.

« En causant moins de perturbations aux mécanismes cellulaires, les nouveaux lipides contenant du phénol peuvent améliorer un large éventail d’applications des LNP », conclut Kim. Mitchell souligne l’importance de revisiter des processus chimiques anciens, comme la réaction de Mannich, pour débloquer de nouvelles solutions et améliorer les traitements médicaux. « Nous avons appliqué une réaction découverte il y a un siècle et constaté qu’elle pouvait considérablement améliorer les traitements médicaux de pointe. Il est passionnant d’imaginer ce qui reste à découvrir. »