Un régime alimentaire riche en graisses peut altérer en profondeur le fonctionnement des cellules du foie, les rendant plus vulnérables au cancer, révèle une nouvelle étude du MIT. Les chercheurs ont identifié un mécanisme par lequel le foie, soumis à un stress chronique lié à l’excès de graisses, régresse à un état plus primitif, favorisant ainsi le développement tumoral.
L’équipe de recherche a découvert que les hépatocytes, les cellules matures du foie, subissent une transformation significative lorsqu’ils sont exposés de manière répétée à un régime gras. Au lieu de maintenir leur spécialisation, ces cellules adoptent un état plus proche de celui des cellules souches. Si cette adaptation leur permet de mieux résister au stress initial, elle augmente à long terme leur susceptibilité au cancer.
« Lorsque les cellules sont confrontées à un facteur de stress, comme un régime riche en graisses, de manière répétée, elles mettent en œuvre des stratégies pour survivre, mais au prix d’une vulnérabilité accrue à la tumorigenèse », explique Alex K. Shalek, directeur de l’Institut d’ingénierie et des sciences médicales (IMES) et professeur au MIT.
L’étude, publiée le 22 décembre dans la revue Cell, a permis d’identifier plusieurs facteurs de transcription qui semblent réguler ce changement cellulaire. Ces éléments pourraient à terme constituer des cibles pour des médicaments visant à réduire le risque de tumeurs chez les personnes prédisposées.
Les chercheurs ont nourri des souris avec un régime riche en graisses et ont analysé les cellules hépatiques à différents stades de la maladie en utilisant le séquençage de l’ARN unicellulaire. Ils ont observé que les hépatocytes activaient des gènes favorisant leur survie dans des conditions difficiles, tout en inhibant progressivement les gènes essentiels au fonctionnement normal du foie.
« Il s’agit véritablement d’un compromis, où la cellule individuelle privilégie sa propre survie dans un environnement stressant, au détriment du bon fonctionnement de l’ensemble du tissu », souligne Constantine Tzouanas, étudiant diplômé au MIT et co-premier auteur de l’étude.
L’équipe a constaté que les cellules hépatiques dans un état moins mature sont plus susceptibles de devenir cancéreuses en cas de mutation. « Ces cellules ont déjà activé les gènes dont elles auront besoin pour devenir cancéreuses. Elles se sont déjà éloignées de l’identité mature qui freinerait normalement leur capacité à proliférer », précise Tzouanas. « Dès qu’une cellule acquiert la mauvaise mutation, le processus est lancé et elles ont déjà une longueur d’avance. »
Les chercheurs ont également identifié un facteur de transcription, SOX4, qui est généralement actif pendant le développement fœtal et dans un nombre limité de tissus adultes, mais pas dans le foie. Son activation dans les cellules hépatiques est donc particulièrement significative.
En analysant des échantillons de tissus hépatiques de patients atteints de maladies du foie à différents stades, les chercheurs ont observé des schémas similaires à ceux observés chez la souris. Au fil du temps, l’expression des gènes nécessaires au fonctionnement normal du foie diminuait, tandis que celle des gènes liés aux états cellulaires immatures augmentait. Ces modèles d’expression génique pourraient même permettre de prédire l’espérance de vie des patients.
« Les patients présentant une expression plus élevée des gènes favorisant la survie cellulaire, activés par un régime riche en graisses, ont survécu moins longtemps après le développement des tumeurs », explique Tzouanas. « Et ceux qui présentent une expression plus faible des gènes soutenant les fonctions normales du foie ont également une espérance de vie réduite. »
Bien que le développement du cancer ait été observé en un an chez les souris, les chercheurs estiment que le même processus pourrait prendre environ 20 ans chez l’humain. La durée exacte dépendra du régime alimentaire et d’autres facteurs de risque, tels que la consommation d’alcool et les infections virales.
L’équipe de recherche prévoit désormais d’étudier si les changements cellulaires induits par les régimes riches en graisses peuvent être inversés. Des études futures évalueront si un retour à une alimentation plus saine ou l’utilisation de médicaments amaigrissants peuvent restaurer le fonctionnement normal des cellules hépatiques. Ils cherchent également à déterminer si les facteurs de transcription identifiés pourraient servir de cibles médicamenteuses efficaces.
« Nous disposons désormais de nouvelles cibles moléculaires et d’une meilleure compréhension de la biologie sous-jacente, ce qui pourrait nous ouvrir de nouvelles perspectives pour améliorer les résultats pour les patients », conclut Shalek.
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