La santé du cerveau ne dépend pas uniquement de ses neurones. Une étude révolutionnaire révèle que les cellules qui entourent les vaisseaux sanguins et les défenses immunitaires du cerveau pourraient jouer un rôle crucial dans le développement de maladies neurologiques comme la maladie d’Alzheimer.
Des chercheurs des instituts Gladstone et de l’UCSF (Université de Californie à San Francisco) ont découvert que de nombreux facteurs de risque génétiques liés à ces maladies agissent en réalité au sein de ces cellules protectrices, souvent négligées dans la recherche.
« Jusqu’à présent, la plupart des études sur les maladies cérébrales se sont concentrées sur les neurones eux-mêmes », explique Andrew C. Yang, chercheur à Gladstone et auteur principal de l’étude. « Nous espérons que nos résultats encourageront davantage de recherches sur les cellules qui constituent les frontières du cerveau, car elles pourraient être au cœur de maladies comme Alzheimer. »
L’étude, publiée le 28 juillet 2025 dans la revue Neurone, apporte une réponse à une question de longue date : comment les vulnérabilités du système de défense du cerveau peuvent-elles déclencher une maladie ?
Depuis des années, des études génétiques à grande échelle ont identifié des dizaines de variations de l’ADN associées à un risque accru de maladies neurologiques telles que la maladie d’Alzheimer, la maladie de Parkinson ou la sclérose en plaques. Cependant, plus de 90 % de ces variations ne se trouvent pas dans les gènes eux-mêmes, mais dans des régions de l’ADN qui ne codent pas directement les protéines. Ces régions agissent comme des interrupteurs complexes, activant ou désactivant les gènes.
Jusqu’à présent, les scientifiques n’avaient pas de carte précise permettant de déterminer quels gènes sont affectés par ces changements et dans quelles cellules cérébrales spécifiques ils opèrent. Pour combler cette lacune, l’équipe de Gladstone a développé une nouvelle technologie appelée multivine-seq. Cette technique permet d’isoler délicatement les cellules vasculaires et immunitaires du tissu cérébral humain post-mortem et d’analyser simultanément l’activité des gènes et leur accessibilité.
En analysant 30 échantillons de cerveau provenant de personnes atteintes et non atteintes de maladies neurologiques, les chercheurs ont pu établir un atlas détaillé de la fonction des variantes de risque génétique dans les différents types de cellules cérébrales. En collaborant avec Ryan Corces et Katie Pollard, Madigan Reid et Shreya Menon ont intégré cet atlas à des données génétiques à grande échelle provenant d’études sur Alzheimer, les accidents vasculaires cérébraux et d’autres maladies cérébrales. Ils ont ainsi découvert que de nombreuses variantes associées à la maladie sont actives dans les cellules vasculaires et immunitaires, et non dans les neurones.
« Avant cette étude, nous savions que ces variantes génétiques augmentaient le risque de maladie, mais nous ignorions où et comment elles agissaient dans le contexte des différents types de cellules de la barrière hémato-encéphalique », précise Reid. « Notre étude montre que de nombreuses variantes agissent réellement dans les vaisseaux sanguins et les cellules immunitaires du cerveau. »
L’étude révèle également que les variantes de risque génétique affectent le système de la barrière hémato-encéphalique de manière différente selon la maladie. Les chercheurs ont été surpris de constater que les mécanismes génétiques impliqués dans les accidents vasculaires cérébraux et la maladie d’Alzheimer sont distincts, même s’ils impliquent tous deux les vaisseaux sanguins du cerveau. Ils ont constaté qu’un accident vasculaire cérébral est associé à un affaiblissement structurel des vaisseaux sanguins, tandis que la maladie d’Alzheimer est liée à une signalisation immunitaire défaillante.
Dans le cas de la maladie d’Alzheimer, une variante commune près du gène Ptk2b, présente chez plus d’un tiers de la population, s’est avérée particulièrement active dans les cellules T, un type de cellule immunitaire. Cette variante augmente l’expression du gène, ce qui pourrait favoriser l’activation des lymphocytes T et leur entrée dans le cerveau, entraînant une prolifération des cellules immunitaires. L’équipe a observé ces cellules immunitaires en suractivité à proximité des plaques amyloïdes, des accumulations de protéines caractéristiques de la maladie d’Alzheimer.
« Les scientifiques débattent du rôle des cellules T et des composants associés du système immunitaire dans la maladie d’Alzheimer », explique Yang. « Ici, nous fournissons des preuves génétiques chez l’homme qu’un facteur de risque d’Alzheimer pourrait agir par l’intermédiaire des cellules T. »
Il est intéressant de noter que Ptk2b est une cible médicamenteuse connue, et des thérapies visant à inhiber sa fonction sont déjà en cours d’essais cliniques pour le traitement du cancer. Cette nouvelle étude ouvre donc une voie prometteuse pour déterminer si ces médicaments pourraient être réutilisés pour traiter la maladie d’Alzheimer.
Les résultats de cette étude soulignent l’importance des cellules « gardiennes » du cerveau et ouvrent de nouvelles perspectives pour protéger le cerveau. Leur emplacement stratégique à l’interface entre le cerveau et le corps les rend particulièrement sensibles aux facteurs liés au mode de vie et à l’environnement, qui pourraient interagir avec les prédispositions génétiques pour déclencher la maladie. De plus, leur position en fait une cible prometteuse pour les futures thérapies, permettant potentiellement de renforcer les défenses du cerveau de l’extérieur sans avoir à franchir la barrière hémato-encéphalique.
« Ce travail met les cellules vasculaires et immunitaires du cerveau au centre de l’attention », conclut Yang. « Compte tenu de leur emplacement et de leur rôle unique dans la relation du cerveau avec le corps et le monde extérieur, nos travaux pourraient éclairer de nouvelles cibles médicamenteuses et des interventions plus accessibles pour protéger le cerveau. »