Publié le 2024-02-29 10:00:00. Des chercheurs australiens ont mis au point une nouvelle molécule capable de bloquer la coagulation sanguine avec une efficacité remarquable, en s’inspirant de mécanismes anticoagulants présents chez des sangsues, des mouches tsé-tsé et des puces de rat. Cette découverte pourrait ouvrir la voie à des traitements plus sûrs et plus performants contre les maladies cardiovasculaires.
- Une protéine synthétique, baptisée XChimera, inhibe la thrombine, enzyme clé de la coagulation, en se fixant à trois sites différents.
- Cette liaison multiple est d’un ordre de grandeur plus forte que celle des anticoagulants traditionnels.
- Les premiers tests sur des modèles murins sont encourageants, mais des essais cliniques sur l’homme restent nécessaires.
Les maladies cardiovasculaires, première cause de décès dans le monde, sont souvent liées à la formation de caillots sanguins, responsables d’accidents vasculaires cérébraux et de crises cardiaques. Les anticoagulants actuels, bien qu’efficaces, présentent des risques de saignement et une marge thérapeutique étroite, notamment lors d’interventions chirurgicales. C’est dans ce contexte que l’équipe du professeur Richard Payne et de Josué Maxwell, à l’Université de Sydney, a exploré une approche innovante.
Leur recherche, publiée récemment, décrit la création de XChimera, une molécule hybride issue de fragments de peptides salivaires prélevés sur une sangsue, une mouche tsé-tsé et une puce de rat. Cette combinaison inattendue permet à la protéine de se lier à la thrombine non seulement sur son site actif, mais également sur deux exosites qui régulent la coagulation et l’activation des plaquettes. Cette triple liaison confère à XChimera une affinité exceptionnellement élevée pour la thrombine, inhibant son action avec une puissance femtomolaire (10-15 mol/L).
« Même si nous avons conçu très soigneusement la molécule à partir des trois composants anticoagulants issus des peptides de sangsue, de mouche et de puce, nous nous attendions à ce que l’hybridation induise des changements dans la manière dont chaque composant se lie à la thrombine », explique Josué Maxwell. Le professeur Payne ajoute : « L’une des grandes surprises a été de voir à quel point XChimera reflétait la liaison des molécules individuelles de sangsues, de mouches et de puces dont il est dérivé. »
La synthèse de ce peptide hybride a nécessité l’utilisation de techniques sophistiquées, notamment la synthèse peptidique en phase solide, la ligature chimique et la sulfatation post-synthétique. L’analyse par cristallographie aux rayons X a confirmé que les trois sites de la thrombine étaient engagés simultanément par XChimera. Des analyses biochimiques et des tests de coagulation ont ensuite validé son efficacité en tant qu’inhibiteur puissant et sa capacité à prévenir l’agrégation plaquettaire.
Selon le chimiste bio-organique Nicolas Winssinger de l’Université de Genève, en Suisse, « Cette étude démontre non seulement un inhibiteur d’une puissance extraordinaire, mais également un nouveau profil d’activité. Il inhibe à la fois l’activité protéolytique de la thrombine et l’agrégation plaquettaire. Cette double action offre un potentiel passionnant pour le développement d’anticoagulants plus sûrs et plus efficaces. »
Les premiers tests sur des modèles murins ont montré que XChimera retardait significativement la formation de caillots et réduisait leur taille, sans effets toxiques apparents. Cependant, les chercheurs insistent sur le fait que des essais cliniques sur l’homme sont encore nécessaires avant de pouvoir envisager une application thérapeutique. Le docteur Jeffrey Weitz, expert en coagulation sanguine à l’Université McMaster au Canada, souligne que « le problème majeur est qu’il s’agit essentiellement d’un puissant inhibiteur irréversible de la thrombine, et en raison de l’importance de la thrombine dans l’hémostase, cela pourrait poser des problèmes de sécurité. »
Au-delà de l’anticoagulation, le professeur Payne estime que cette stratégie d’hybridation de peptides bioactifs pourrait être appliquée à d’autres domaines thérapeutiques, notamment pour perturber plusieurs sites d’interaction protéine-protéine au sein d’une seule cible protéique.