Une nouvelle étude menée par des chercheurs de l’UCLA pourrait ouvrir la voie à une approche personnalisée pour prévenir la progression de l’insuffisance rénale chronique. L’équipe a identifié un facteur clé qui influence l’ampleur des cicatrices qui se forment après une lésion rénale, ouvrant la voie à de nouvelles stratégies thérapeutiques.
Publiées dans la revue Science Translational Medicine, les découvertes mettent en lumière le rôle du collagène de type 5 – un composant relativement mineur du tissu cicatriciel – dans le développement de la fibrose rénale. Les chercheurs suggèrent qu’une thérapie expérimentale pourrait aider à prévenir l’insuffisance rénale chez les patients les plus à risque.
L’insuffisance rénale chronique, une maladie progressive qui peut être causée par le diabète, l’hypertension artérielle ou les calculs rénaux, touche plus d’un adulte sur sept aux États-Unis et près de 800 millions de personnes dans le monde. Au fur et à mesure de sa progression, une accumulation excessive de tissu cicatriciel, ou fibrose, compromet la capacité des reins à filtrer les toxines et à réguler l’équilibre hydrique, conduisant souvent à une insuffisance rénale nécessitant une dialyse ou une transplantation.
« La fibrose est un facteur prédictif majeur de l’insuffisance rénale, mais on ne comprenait pas bien pourquoi certaines personnes développaient des cicatrices plus importantes que d’autres », explique le Dr Arjun Deb, auteur principal de l’étude et membre du centre Eli et Edythe Broad de médecine régénérative et de recherche sur les cellules souches à l’UCLA. « Nos résultats indiquent que les variations dans l’expression du collagène de type 5 pourraient expliquer ces différences et que l’analyse de l’expression de ce gène ou de cette protéine pourrait permettre d’identifier les individus les plus vulnérables. »
Les recherches se sont appuyées sur l’analyse de données issues de la UK Biobank, une vaste étude longitudinale impliquant plus de 1,5 million de participants. L’équipe a constaté une forte corrélation entre l’expression du gène Col5a1, qui code pour le collagène de type 5, et le risque de développer une maladie rénale chronique dans les dix années suivant l’analyse.
« Cela nous a amené à penser que, chez l’humain, le niveau d’expression de Col5a1 pourrait servir de biomarqueur pour identifier les personnes susceptibles de voir leur maladie rénale progresser rapidement », précise le Dr Deb, également professeur de médecine et de biologie moléculaire.
Des expériences menées sur des modèles murins ont confirmé ces observations. Les souris présentant de faibles niveaux de Col5a1 ont développé une fibrose plus sévère et ont progressé plus rapidement vers l’insuffisance rénale après une lésion rénale. Le collagène de type 5 s’est avéré essentiel pour maintenir la structure et la fonction du tissu cicatriciel. Selon le Dr Deb, les fibres de collagène agissent comme des « fils » qui maintiennent les tissus ensemble, et le collagène de type 5 assure une organisation structurée et stable des cicatrices.
En l’absence de collagène de type 5, l’organisme perçoit le tissu cicatriciel comme étant plus faible et désorganisé, activant ainsi des récepteurs cellulaires appelés intégrines αvβ3. Ces intégrines réagissent en stimulant la production de davantage de tissu cicatriciel, créant un cercle vicieux de fibrose excessive et de détérioration de la fonction rénale.
Pour bloquer ce processus, les chercheurs se sont intéressés au Cilengitide, un médicament qui perturbe la signalisation des intégrines. Initialement développé comme traitement anticancéreux, le Cilengitide a été jugé sûr lors d’essais cliniques, mais s’est avéré inefficace contre le cancer.
L’équipe a découvert que le traitement des animaux présentant une diminution du collagène de type 5 avec le Cilengitide réduisait significativement la fibrose rénale et ralentissait la progression de la maladie. De manière notable, le médicament n’a eu aucun effet sur les souris présentant des niveaux normaux de Col5a1, ce qui souligne son potentiel en tant que thérapie ciblée pour les patients à risque.
« Cela représente une opportunité passionnante de réutiliser un médicament déjà approuvé par la FDA pour une indication totalement différente », souligne le Dr Deb.
L’équipe du Dr Deb travaille actuellement à la mise au point d’un test sanguin permettant de mesurer les niveaux de Col5a1 chez les patients atteints de maladie rénale chronique, afin d’établir un seuil clinique permettant d’identifier les personnes à risque. Si ce biomarqueur est validé, il pourrait guider les décisions thérapeutiques et permettre d’identifier les patients susceptibles de bénéficier de cette approche ciblée.
Les chercheurs étudient également si les mêmes mécanismes sont impliqués dans la fibrose du foie et des vaisseaux sanguins, où les cicatrices jouent un rôle majeur dans le développement de la maladie.
Il est important de noter que l’utilisation du Cilengitide n’a pas été testée chez l’homme pour le traitement des cicatrices excessives et n’a pas été approuvée par la Food and Drug Administration à cette fin. Cette nouvelle approche thérapeutique fait l’objet d’une demande de brevet déposée par le groupe de développement technologique de l’UCLA.