Publié le 8 novembre 2023 07:06:00. Des chercheurs ont identifié un mécanisme clé par lequel le cancer colorectal métastatique échappe à l’immunothérapie, ouvrant la voie à de nouvelles stratégies thérapeutiques plus efficaces et mieux tolérées.
- Le TGF-β, une protéine, bloque l’accès des lymphocytes T aux tumeurs et modifie les macrophages pour inhiber l’attaque immunitaire.
- Bloquer l’action du TGF-β, seul ou en combinaison avec l’immunothérapie, permet aux cellules immunitaires de pénétrer dans la tumeur et de restaurer leur capacité à la détruire.
- Des alternatives aux inhibiteurs du TGF-β, ciblant plutôt les mécanismes activés par cette protéine, pourraient limiter les effets secondaires observés.
Une étude menée par l’Institut de recherche en biomédecine (IRB Barcelone) et le Centre national d’analyse génomique (CNAG) a révélé comment le facteur de croissance transformant bêta (TGF-β) compromet l’efficacité de l’immunothérapie dans le cancer colorectal métastatique. En analysant les cellules individuelles au sein du microenvironnement tumoral, les chercheurs ont pu identifier les acteurs clés affectés par cette protéine et comprendre comment elle permet aux cellules cancéreuses d’échapper au système immunitaire.
L’équipe a découvert que le TGF-β agit comme un signal de dissuasion, empêchant les lymphocytes T, les cellules immunitaires chargées de détruire les cellules cancéreuses, de circuler dans le sang et d’atteindre la tumeur. Parallèlement, le TGF-β modifie les macrophages, un autre type de cellules immunitaires, les incitant à produire une protéine appelée ostéopontine. Cette dernière freine la prolifération des lymphocytes T qui parviennent tout de même à infiltrer la métastase, rendant la tumeur quasiment invisible pour le système immunitaire.
« Dans nos modèles expérimentaux, lorsque nous bloquons l’action du TGF-β, les cellules immunitaires ont pu pénétrer massivement dans la tumeur et retrouver leur capacité d’attaque »
Dr Ana Henriques, première auteure de l’article
Les résultats de l’étude, basés sur des modèles expérimentaux chez la souris et des analyses de tumeurs de patients, sont prometteurs. En bloquant le TGF-β, les chercheurs ont observé une infiltration massive de cellules immunitaires dans la tumeur et une restauration de leur activité antitumorale. La combinaison de ce blocage avec l’immunothérapie a même conduit à des réponses antitumorales particulièrement puissantes.
« De plus, en combinant ce blocage avec l’immunothérapie, nous avons observé des réponses antitumorales très puissantes »
Dr Maria Salvany, co-auteure
Bien que des essais cliniques soient en cours sur les inhibiteurs du TGF-β, leur utilisation reste limitée en raison de leurs effets secondaires potentiels. Les chercheurs suggèrent que des stratégies alternatives, ciblant les mécanismes activés par le TGF-β, notamment la production d’ostéopontine, pourraient offrir une solution plus sûre et mieux tolérée. Ces alternatives devront cependant être rigoureusement évaluées dans le cadre d’essais cliniques, toujours en association avec l’immunothérapie.
« Comprendre ce circuit nous permet de rechercher des solutions plus sûres et plus sélectives. L’objectif ultime des immunothérapies, qui ne fonctionnent aujourd’hui que sur un petit groupe de patients, peut également bénéficier à la majorité des personnes atteintes d’un cancer colorectal métastatique »
Dr Prados, chercheur à l’Université de Grenade
Ce projet de recherche a bénéficié du soutien financier de plusieurs organismes, notamment la Fondation Olga Torres, la Fondation « la Caixa », World Wide Cancer Research, le Conseil européen de la recherche (ERC Advanced Grant), l’Association espagnole contre le cancer (AECC) à travers le Programme d’excellence, le Ministère de la Science, de l’Innovation et des Universités, La Marató de TV3 et l’Agence pour la gestion des subventions universitaires et de recherche (AGAUR).
Source: Institut de Recherche en Biomédecine Barcelone
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