Passer d’APOE4 à APOE2 chez la souris adulte réduit la pathologie d’Alzheimer et améliore la mémoire

Publié le 12 novembre 2025 à 23h34. Des chercheurs ont réussi à inverser les principaux changements cérébraux associés à la maladie d’Alzheimer chez des souris adultes en modifiant un seul gène, ouvrant la voie à de nouvelles pistes thérapeutiques, mais soulignant également la nécessité de gérer les effets métaboliques potentiels de ces interventions.

• Une simple modification génétique a permis d’inverser les symptômes de type Alzheimer chez des souris.
• L’étude met en évidence l’importance de l’apolipoprotéine E (APOE) dans le développement de la maladie.
• Les futures thérapies ciblant l’APOE devront tenir compte des compromis métaboliques potentiels.

Une équipe de scientifiques a démontré qu’il est possible d’inverser les principaux changements cérébraux associés à la maladie d’Alzheimer chez des souris adultes en modifiant un seul gène : l’apolipoprotéine E (APOE). Plus précisément, ils ont réussi à convertir l’APOE4, une forme génétique associée à un risque accru de développer la maladie, en APOE2, une forme protectrice. Cette avancée, publiée dans la revue Nature Neuroscience, offre un nouvel espoir dans la lutte contre cette maladie neurodégénérative qui touche des millions de personnes dans le monde.

La maladie d’Alzheimer à apparition tardive affecte des dizaines de millions de personnes à travers le monde, et touche une famille sur trois. Le principal facteur de risque génétique connu est l’APOE : la forme E4 augmente considérablement le risque de développer la maladie, tandis que la forme E2 semble avoir un effet protecteur. Les chercheurs explorent depuis longtemps des stratégies d’édition génétique pour neutraliser l’APOE4 ou stimuler l’APOE2, mais les tests in vivo, c’est-à-dire sur des organismes vivants, ont été limités jusqu’à présent.

Pour mener à bien cette étude, les chercheurs ont conçu une lignée de souris dotée d’un « interrupteur APOE » (APOE4s2). Ce système permettait de remplacer l’APOE4 par l’APOE2 de manière contrôlée, grâce à l’activation d’une recombinase Cre activable par le tamoxifène (CréERT). Ils ont testé deux approches : une commutation globale (APOE4s2G) affectant l’ensemble de l’organisme, et une commutation spécifique aux astrocytes (Gongers2s), un type de cellule gliale présente dans le cerveau.

Les résultats ont montré que la conversion de l’APOE4 en APOE2, même chez des souris adultes, pouvait améliorer significativement la pathologie cérébrale et la cognition. L’étude a également révélé des effets systémiques sur le métabolisme lipidique, notamment une augmentation des triglycérides et des lipoprotéines de très basse densité (VLDL). Ces observations soulignent la nécessité de prendre en compte les compromis métaboliques potentiels lors du développement de futures thérapies ciblant l’APOE.

L’analyse approfondie du cerveau des souris a révélé des changements transcriptionnels importants dans plusieurs types de cellules, notamment les astrocytes, les oligodendrocytes, les microglies et les cellules endothéliales. Ces changements étaient corrélés à des modifications des voies métaboliques, du contrôle redox, de la neurotransmission et de l’intégrité vasculaire. Dans un modèle de souris atteint de la maladie d’Alzheimer (5xFAD), la commutation des astrocytes vers l’APOE2 a amélioré la mémoire et réduit la charge amyloïde, ainsi que l’inflammation.

Ces résultats suggèrent que l’édition génétique ciblée de l’APOE pourrait offrir une nouvelle approche thérapeutique pour la maladie d’Alzheimer. Cependant, les chercheurs soulignent qu’il est crucial de trouver un équilibre entre les bénéfices potentiels pour le système nerveux central et les risques périphériques, tels que l’hyperlipoprotéinémie de type III et d’autres troubles associés à l’APOE2. Des recherches supplémentaires sont nécessaires pour évaluer l’efficacité, la sécurité et les types de cellules cibles de cette approche, ainsi que pour déterminer les doses, les calendriers et les modes d’administration optimaux pour une application clinique sûre et équitable.