Mis à jour le 23 novembre 2025 à 07h30. Des chercheurs australiens ont réalisé une avancée significative dans la compréhension et le traitement de l’amaurose congénitale de Leber, une forme rare de cécité héréditaire, en démontrant le potentiel de la thérapie génique pour corriger les anomalies génétiques responsables de la maladie.
- Une nouvelle méthode de culture cellulaire permet de reproduire en laboratoire des modèles de rétine humaine affectée par des mutations génétiques.
- L’étude a permis d’identifier précisément le mécanisme par lequel une mutation spécifique du gène RPGRIP1 provoque une accumulation de protéines et un dysfonctionnement des cellules rétiniennes.
- La thérapie génique, testée en laboratoire sur ces modèles, a montré des résultats prometteurs en rétablissant le transport cellulaire normal et en réduisant le stress cellulaire.
L’amaurose congénitale de Leber (ACL) est une maladie oculaire rare qui se manifeste par une perte de vision sévère dès l’enfance. Si l’on sait que des erreurs dans plus de vingt gènes peuvent être à l’origine de cette affection, identifier la cause exacte reste un défi pour de nombreux patients. Environ 5 à 7 pour cent des cas sont liés à une mutation du gène RPGRIP1, mais près de la moitié de ces mutations sont classées comme des « variantes de signification incertaine » (VSI). Les médecins détectent alors une anomalie génétique sans pouvoir affirmer avec certitude qu’elle est responsable de la maladie, ce qui retarde le diagnostic et l’accès aux traitements.
Pour surmonter cette difficulté, une équipe de chercheurs australiens a mis au point une approche innovante basée sur la technologie des cellules souches. Plutôt que de prélever directement des échantillons de rétine sur des patients, une procédure invasive, ils ont collecté des cellules cutanées ou sanguines et les ont reprogrammées pour les transformer en cellules souches. Ces cellules souches ont ensuite été cultivées en laboratoire pour former des « organoïdes rétiniens », de minuscules amas de tissus tridimensionnels qui imitent la structure et la fonction de la rétine humaine. Ces « mini-yeux » conservent les caractéristiques génétiques du patient, offrant ainsi un modèle personnalisé pour étudier la maladie.
Grâce à ces organoïdes, les scientifiques ont pu observer en détail les conséquences de la mutation du gène RPGRIP1. Ils ont découvert que la protéine produite par ce gène, essentielle à la structure des photorécepteurs (les cellules sensibles à la lumière), ne se trouvait pas à l’endroit approprié, voire était absente. Ce défaut perturbe le fonctionnement du « cil de connexion », une structure qui assure le transport des protéines entre l’usine énergétique de la cellule et la zone où la lumière est convertie en signal. En conséquence, les protéines vitales pour la vision s’accumulent dans le corps cellulaire, créant une sorte d’engorgement qui provoque un stress cellulaire et un dysfonctionnement des photorécepteurs. Cette observation confirme que les VSI du gène RPGRIP1 sont bien la cause de la maladie.
Forts de cette découverte, les chercheurs ont testé l’efficacité de la thérapie génique sur les organoïdes rétiniens malades. Ils ont utilisé un virus inoffensif (AAV) pour introduire une copie saine du gène RPGRIP1 dans les cellules. Les résultats ont été encourageants : après le traitement, la protéine RPGRIP1 est réapparue au bon endroit dans le cil de connexion, rétablissant le transport cellulaire normal et réduisant le stress cellulaire. L’effet de la thérapie génique était visible au microscope, avec une disparition de l’accumulation de protéines et une amélioration du fonctionnement des cellules rétiniennes.
Ces résultats suggèrent que la thérapie génique pourrait potentiellement réparer les dommages causés par ces erreurs génétiques spécifiques. Cependant, il est important de souligner que ces recherches sont pour l’instant limitées au laboratoire et qu’aucun essai clinique sur l’homme n’a encore été mené avec ce traitement. Étude complète (en anglais).
Pour aller plus loin
